14大研發機構NK細胞療法新進展！撥云見月：NK細胞療法直面挑戰

在已經列出的36項非工程化NK療法和53項工程化NK細胞療法的數據中，有8項完成招募、36項正在招募，14項公布了臨床試驗結果。就讓我們一起看看NK細胞治療領域的14個取得進展的研發機構及項目，了解NK細胞療法進展。

Fate Therapeutics是NK細胞療法主要研發機構之一，已經有5款NK細胞療法產品進入到臨床階段，分別為FATE-NK100（已停止）、FT5500以及基于iPSC-NK細胞平臺FT516衍生的FT538、FT596、FT576三款NK細胞治療產品。

2020年癌癥免疫治療學會年會（SITC）上公布了FT500初步結果，在15名預處理的患者中11名取得了最佳的總體反應，顯示出良好的安全性和有效性，目前正在進行劑量擴大臨床試驗；FT516與抗CD20單克隆抗體聯合療法可導致腫瘤顯著消退；在2021年ASH會議上，FT596治療后，24名患者中有18名患者完全緩解，值得注意的是，有7名患者在接受單劑量FT596后就實現了完全緩解！FT538和FT576尚未公布臨床試驗結果。

Celularity開發了基于胎盤和臍帶血造血干細胞生產非工程NK細胞的管道，有2款產品進入臨床，分別為PNK-007和CYNK-001。

PNK-007在10名急性髓細胞白細胞患者中證明了該產品的安全性，不過在劑量遞增實驗中，10名患者只有2名達到臨床反應；而在另一項研究中，PNK-007與自體HSCT聯合給藥治療15名多發性骨髓瘤患者，1年后12人中仍舊有6人微小殘留病灶（MRD）陰性；CYNK-001目前有3項I期臨床研究，在針對急性髓系白血病（AML）患者治療后28天仍觀察到NK細胞的持久活性，這與MRD陰性有關。

Gamida Cell的首個PB-NK衍生產品GDA-201已進入I期臨床試驗階段。2017年ASH展示的臨床前研究數據中，在小鼠模型中該療法顯示出了100%的存活率；此后在2020年和2021年分別公布了兩組治療數據:在其中針對非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的治療中，患者的2年總生存率達到了78%，輸注的NK細胞可以在外周血中持續存在7~14天。

Glycostem Therapeutics開發了一種將UCB來源的HSC擴增分化成功能性NK細胞療法的途徑，名稱為GTA002。在ASH2021和EHA2022會議期間公布的數據顯示，GTA002的初步臨床試驗具有較好的安全性，并且輸注后4周仍可以檢測到GTA002 NK細胞，這表明該療法具有較好的持久作用能力。

ImmunityBio主要開發的是基于NK-92細胞系衍生的NK細胞療法。Immunity Bio的NK-92衍生產品haNK經過基因工程改造，可表達hnCD16和ER-IL2，在三陰性乳腺癌（TNBC）患者的聯合治療中觀察到7名患者出現緩解，2名患者達到完全緩解；haNK衍生產品t-haNK通過scFv-CAR進行了額外的工程化改造，目前PD-L1-scFv-CAR t-haNK細胞療法正在和其他幾種藥物聯合治療胰腺癌，研究結果顯示安全性良好，患者的總生存期在5.8~6.3個月。

MD Anderson Cancer Center開發的NK細胞療法較多，多項研究都進入到臨床試驗階段，包括和賽諾菲和基亞迪斯制藥進行的K-NK003、與Altor BioScience合作的NK聯合療法、非工程化臍帶血NK細胞的療法，幾種療法的安全性已得到驗證，正在進一步研究確認效果持續時間。

Kiadis Pharma（現賽諾菲）開發了兩款NK細胞治療產品，包括上面提到的K-NK003以及另一款K-NK002。一項II期研究中，K-NK002被證實可以預防AML和MDS患者的移植后復發。

和Fate Therapeutics類似，廣州復大腫瘤醫院&深圳漢科生物工程共計注冊了5個I/II期臨床試驗，均采用供體提供的PB-NK細胞結合抗體，以增強ADCC效果，用于免疫檢查點抑制劑治療以及腫瘤免疫微環境的調節。研究顯示和和西妥昔單抗單藥治療相比，西妥昔單抗單藥聯合NK細胞療法可以有效地提升患者中位無進展生存期和總生存期，并且聯合治療組的免疫反應得到增強。

廣州醫科大學附屬第三醫院開發了NKG2D-CAR-NK細胞療法，正在進行的臨床實驗中，有3位轉移性的實體瘤患者接受治療，研究中患者未出現治療相關副作用，通過PET-CT觀察到腫瘤細胞的數量減少。該療法正在進行擴大研究，有待進一步的研究結果公布。

來自PersonGen BioTherapeutics的抗CD33 scFv-CAR NK-92細胞療法正在進行針對復發難治AML患者的I/II期臨床試驗，至少有3名患者的中期結果證實了這一療法的安全性和有效性。

明尼蘇達大學癌癥中心參與了多項NK細胞療法，包括前面提到的Gamida Cell以及Fate Therapeutics，另外進行的幾項NK細胞療法也取得了進展。在I期研究15名癌癥患者接受了供體來源的PB-NK細胞和IL-2白喉毒素治療，有8名患者在接受治療后第28天緩解。

Asan Medical Center位于首爾，評估了惡性腫瘤患者接受同種異體HSCT后輸注供體NK細胞的療效，研究顯示這些患者在接受治療后可以顯著減少白血病進展。

位于首爾的GC Pharma/Green Cross Lab Cell進行了同種異體PB-NK細胞產品MG4101的II期試驗。MG4101細胞與抗NHL的抗CD20抗體利妥昔單抗聯合使用，接受治療的9名患者的OR達到了55.6%。

圣裘德兒童研究醫院有多項NK細胞療法研究正在進行，包括工程化CAR-NK細胞細胞療法、非工程化NK細胞療法以及NK聯合療法。在一項針對神經母細胞瘤兒童患者的治療中，PB-NKs與抗GD2單克隆抗體聯合使用有77%的患者生存超過1年。

除了上面列出的這些研究機構，還有很多研究機構正在積極推動NK細胞療法的商業化，以期讓更多患者可以接受免疫治療。

目前NK細胞商業化面臨諸多挑戰，主要有：

總體而言，盡管存在諸多挑戰，但是臨床試驗數據已經證實NK細胞療法具有高度安全性和有效性，同時可以克服現有CAR-T細胞療法的一些缺點。我們有理由相信NK細胞療法將幫助我們更好地對抗癌癥。