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CAR-T細胞療法一直廣為人知，CAR-T細胞在腫瘤免疫治療方面擁有諸多優勢，它可以利用非限制性的形式特異識別和殺傷表達特定抗原的癌細胞，以單鏈抗體（single chain antibody fragment，scFv）作為抗原識別區段的CAR能夠識別不同種類的抗原，包括糖類和脂類等非蛋白抗原，腫瘤表面的脂類抗原也可以作為靶點，而不再僅局限于蛋白類抗原。

然而，目前在實體腫瘤中由于沒有作為靶點的表面蛋白，CAR-T 細胞療法的應用有一定局限性。據Nature?News消息，近日，美國生物制藥公司PACT Pharma等機構的研究團隊利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對T細胞進行了基因工程改造，使T細胞能夠識別單個患者腫瘤中特有的突變蛋白，實現了對實體瘤的特異性治療。

11月11日，該研究成果發表在Nature，以“Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy”為題目（圖1）。研究證實可以使用CRISPR基因編輯來改變免疫細胞，以便它們能夠識別特定于人體腫瘤的突變蛋白質。然后可以將這些細胞安全地釋放在體內，用以摧毀它們的目標。

基因編輯+CAR-T強強聯手！癌細胞定向清除，史上最復雜的基因療法：實現癌癥個性化治療

圖1 研究成果（圖源：[1]）

該研究首次嘗試將癌癥研究中的兩個熱門領域結合起來：通過基因編輯創建個性化治療，使T細胞能夠識別單個患者腫瘤中特有的突變蛋白，實現了對實體瘤的特異性治療。該方法在16名實體瘤患者中進行了測試。研究人員針對受試者腫瘤中的特定弱點，為每個患者制定了個性化治療方法。

這項研究的重點是免疫系統的T細胞，它在身體內“巡邏”并檢查其他細胞是否存在問題。T細胞使用稱為受體的蛋白質來有效地嗅出感染跡象或已經癌變的異常細胞。T細胞很難發現癌癥，病毒與人體明顯不同，癌癥的表現更為微妙且不易被察覺，因為癌細胞是我們自身細胞的損壞版本。該療法的理念是提高T細胞發現癌細胞的水平。由于每個患者的腫瘤都有其自身特殊性，因此必須針對每個患者量身定制。

首先，研究人員在患者的血液中尋找稀有的T細胞，這些T細胞已經具有可以嗅出癌癥的受體；然后研究人員收集了其他無法發現癌癥的T細胞并重新設計它們原來的受體，會發現其他問題或感染，被可定位癌細胞的T細胞的受體所取代；最后，這些經過修飾的T細胞被放回患者體內用以尋找腫瘤。

將T細胞轉化為一種可以捕獲癌癥的形式需要復雜的基因編輯操作，用以去除構建舊受體的基因指令，并為它們提供新受體的指令。先進的基因編輯技術CRISPR的使CAR-T癌細胞定向清除成為可能，它就像一把分子剪刀——讓科學家能夠輕松地操縱DNA。

“這可能是臨床上嘗試過的最復雜的治療方法，”研究的合著者、加州大學洛杉磯分校的癌癥研究員兼醫生Antoni Ribas表示：“我們正試圖從患者自身的T細胞中組建一支軍隊。”

該試驗涉及對其他治療無效的結腸癌、乳腺癌或肺癌患者，研究旨在測試該技術的安全性和可行性，并表明經過修飾的細胞正在尋找進入腫瘤的途徑。最終11名患者的病情繼續惡化，但其他5名患者病情穩定。然而，需要更大規模的研究才能確定正確的劑量及其真正的效果。

“這是開發癌癥個性化治療的一個里程碑，”洛杉磯加利福尼亞大學的研究人員之一安東尼里巴斯博士說，他測試了Pact Pharma公司開發的方法。巴塞羅那診所醫院免疫學服務負責人Manel Juan博士表示，這是一項“意義非凡的工作”，無疑是該領域最先進的工作之一，它為許多類型的癌癥和潛在的許多其他疾病中使用個性化治療方案打開了大門。”

開發CRISPR的研究人員曾獲得了2020年的諾貝爾化學獎（圖2）。CRISPR被稱為基因剪刀，也被稱為改寫生命密碼的工具。研究人員以極高的精度改變動物、植物和微生物的DNA。這項技術對生命科學產生了革命性的影響，正在為新的癌癥療法做出貢獻，并可能使治愈遺傳性疾病的夢想成真。如果研究人員想要了解生命的內部運作方式，就需要修改細胞中的基因。這曾經是一項耗時、困難，有時甚至是不可能完成的工作。使用CRISPR/Cas9基因剪刀，現在可以在幾周內改變生命密碼。

基因編輯+CAR-T強強聯手！癌細胞定向清除，史上最復雜的基因療法：實現癌癥個性化治療

圖2 2020年諾貝爾化學獎（圖源：[3]）

“這種遺傳工具具有巨大的力量，它影響著我們所有人。它不僅徹底改變了基礎科學，還催生了創新作物，并將帶來突破性的新醫學療法，”諾貝爾化學委員會主席克拉斯·古斯塔夫森說。

正如科學研究表現的那樣，這些基因剪刀的發現是出乎意料的。在Emmanuelle Charpentier研究化膿性鏈球菌期間，她發現了一種以前未知的分子tracrRNA。她的工作表明，tracrRNA是細菌古老的免疫系統CRISPR/Cas的一部分，它通過切割病毒的DNA來解除病毒的武裝。

自從Charpentier和Doudna在2012年發現CRISPR/Cas9基因剪刀以來，它們的使用呈爆炸式增長。該工具促成了基礎研究中的許多重要發現，植物研究人員已經能夠培育出能夠抵御霉菌、害蟲和干旱的作物。在醫學上，新的癌癥療法的臨床試驗正在進行中，能夠治愈遺傳性疾病的夢想即將實現。這些基因剪刀將生命科學帶入了一個新紀元，并在許多方面為人類帶來了最大的利益。

撰文|喬維鈞

排版|文競擇

參考資料：

[1]Foy SP, Jacoby K, Bota DA, et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature. 2022 Nov 10. doi: 10.1038/s41586-022-05531-1. Epub ahead of print. PMID: 36356599.

[2]https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1363284.html

[3]https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2020/press-release/