NK細(xì)胞在肝癌治療中的應(yīng)用

在我國(guó)，隨著癌癥發(fā)病率和病死率的增加，癌癥已成為國(guó)人死亡的主要原因。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)新發(fā)癌癥病例456.87萬例，其中男性247.59萬例，女性209.28萬例；2020年中國(guó)癌癥死亡病例300.28萬例，其中男性182.00萬例，女性118.28萬例。

2020年中國(guó)癌癥新發(fā)病例和死亡病例約占該年全球癌癥發(fā)病和死亡總數(shù)的23.7%和30.2%，均高于該年中國(guó)人口占全球人口總數(shù)的比例（18.6%）。

2020年中國(guó)新發(fā)病例和死亡人數(shù)均為全球第一，中國(guó)已經(jīng)成為了名副其實(shí)的“癌癥大國(guó)”。

長(zhǎng)期以來，腫瘤的免疫治療備受人們關(guān)注，腫瘤免疫治療的核心是激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫功能的抗癌療法，而其中自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞的擴(kuò)增作為免疫治療手段，也開始受到人們的重視。

NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤和抗感染的第一道防線，不需特異抗原的刺激，在免疫治療領(lǐng)域有較好的前景。

NK細(xì)胞作為淋巴細(xì)胞家族的重要成員，其在體內(nèi)的衰減程度與腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。

由于NK細(xì)胞對(duì)異常細(xì)胞的殺傷能力不需要任何抗原的刺激，并且不受HLA分子的限制，因此在腫瘤免疫治療領(lǐng)域顯示出強(qiáng)大的活力與優(yōu)勢(shì)。

NK細(xì)胞通過啟動(dòng)“自我缺失識(shí)別”和“應(yīng)激誘導(dǎo)識(shí)別”功能，依賴顆粒釋放、 ADcc效應(yīng)以及啟動(dòng)凋亡信號(hào)發(fā)揮抗腫瘤作用。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫功能的失調(diào)密切相關(guān)，腫瘤免疫治療因其卓越的療效已逐漸成為繼手術(shù)、放療和化療后的第四類腫瘤治療方法。NK細(xì)胞是一群大顆粒淋巴細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

肝癌即肝臟惡性腫瘤，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。

原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟的上皮或間葉組織，前者稱為原發(fā)性肝癌，是我國(guó)高發(fā)的，危害極大的惡性腫瘤；后者稱為肉瘤，與原發(fā)性肝癌相比較較為少見。

繼發(fā)性或稱轉(zhuǎn)移性肝癌系指全身多個(gè)器官起源的惡性腫瘤侵犯至肝臟。一般多見于胃、膽道、胰腺、結(jié)直腸、卵巢、子宮、肺、乳腺等器官惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。

瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在J Intern Med. 上發(fā)表的題為Natural killer cell-based immunotherapy in cancer: current insights and future prospects指出基于自然殺傷細(xì)胞的癌癥免疫療法是有廣闊應(yīng)用前景的療法。

隨著我們對(duì)支配自然殺傷細(xì)胞（NK）活性的分子機(jī)制理解的加深，它們?cè)诎┌Y免疫治療中的潛力也越來越突出。

該研究從歷史背景和參與NK細(xì)胞反應(yīng)的分子機(jī)制概述出發(fā)，分析了目前有關(guān)基于NK細(xì)胞的癌癥免疫治療方法的臨床前和臨床數(shù)據(jù)。詳細(xì)討論了NK細(xì)胞在癌癥患者中的地位，目前調(diào)查的臨床應(yīng)用，如NK細(xì)胞活性的體內(nèi)調(diào)節(jié)，體外純化/擴(kuò)增和采用性轉(zhuǎn)移，以及未來的可能性，如基因改造。

1.NK細(xì)胞治療肝癌的短期臨床有效性、安全性

原發(fā)性肝癌由于發(fā)病隱秘性強(qiáng)，早期診斷難且進(jìn)展快， 是癌癥死亡的主要原因之一。目前肝癌的主要治療手段 為手術(shù)切除，由于患者確診時(shí)大多已處于中晚期，預(yù)后較差， 有時(shí)會(huì)采用放射治療和介入治療。

分子靶向及化學(xué)藥物治療近年有所進(jìn)展，但療效有待進(jìn)一步提高。近幾年來， 細(xì)胞免疫治療受到廣泛關(guān)注，在針對(duì)實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中取 得不錯(cuò)的臨床效果。

暨南大學(xué)附屬?gòu)?fù)大腫瘤醫(yī)院2016年2月至2017年9月收治的17例肝癌患者，采集患者本身或其親屬的外周血，體外培養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生高活性NK(HANK)細(xì)胞，在第14、15和16天進(jìn)行靜脈輸注，連續(xù)3次輸注為1個(gè)療程，每個(gè)患者接受至少1個(gè)療程的治療。分別于每療程治療前及療程治療結(jié)束后3周取患者外周血檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群，比較治療前后淋巴細(xì)胞亞群的變化及其與短期臨床療效的關(guān)系。

結(jié)果：經(jīng)HANK細(xì)胞治療后，17例肝癌患者PR2例，SD8例，PD4例，失聯(lián)3 例；緩解率為14.3％，疾病控制率為71.4％。治療過程中17例患者并未發(fā)生不良反應(yīng)。結(jié)論：異體NK細(xì)胞免疫治療可緩解病情且安全無副作用，在肝癌治療中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

相關(guān)研究2020年發(fā)表在《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》雜志，標(biāo)題為《自然殺傷細(xì)胞治療肝癌的前瞻性研究》。

2.NK細(xì)胞抑制肝癌肺轉(zhuǎn)移

廈門市中醫(yī)院病理科在《世界華人消化雜志》上發(fā)表的題為《自然殺傷細(xì)胞抑制肝癌肺轉(zhuǎn)移》的研究報(bào)告。

該報(bào)告指出，NK細(xì)胞對(duì)肝癌的抑制作用,為臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該研究從人外周血分離培養(yǎng)及鑒定NK細(xì)胞，在體外,研究NK細(xì)胞抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷徙、轉(zhuǎn)移。

在體內(nèi),檢測(cè)NK細(xì)胞在裸鼠肝臟存活情況。利用人肝癌組織裸鼠肝臟原位移植模型來評(píng)估NK細(xì)胞在體內(nèi)對(duì)肝癌生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的抑制功能。通過檢測(cè)NK細(xì)胞活化受體、NKB1、穿孔素和顆粒酶的表達(dá)情況來評(píng)估白介素(interleukin,IL)-2對(duì)NK細(xì)胞免疫功能的刺激作用。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用密度梯度法可以獲取較大量的外周血單個(gè)核細(xì)胞,且能夠從中分離到高活力的NK細(xì)胞。NK細(xì)胞經(jīng)IL-2激活后活力增高,成簇懸浮繁殖、擴(kuò)增、生長(zhǎng)。

在體外，NK細(xì)胞可抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。在體內(nèi)，NK細(xì)胞在裸鼠肝臟可長(zhǎng)期存活；NK細(xì)胞可明顯抑制裸鼠肝癌肺轉(zhuǎn)移；IL-2可誘導(dǎo)NK細(xì)胞免疫相關(guān)分子的表達(dá)并提高其腫瘤抑制功能。NK細(xì)胞的免疫學(xué)功能可被IL-2活化從而抑制肝癌的轉(zhuǎn)移。

3.NK細(xì)胞提高機(jī)體抗肝癌免疫效應(yīng)

國(guó)防大學(xué)醫(yī)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬307醫(yī)院科研團(tuán)隊(duì)在《中國(guó)腫瘤生物治療雜志?》發(fā)表了題為《自然殺傷細(xì)胞治療晚期肝癌的近期臨床療效》的研究報(bào)告。

該研究評(píng)價(jià)了NK細(xì)胞治療晚期肝癌的近期臨床療效、安全性以及其對(duì)肝癌患者外周血淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞活性的影響。

該研究采集解放軍307醫(yī)院2013年9月至2015年9月所收治的30例晚期肝癌患者的外周血，經(jīng)體外培養(yǎng)誘導(dǎo)產(chǎn)生NK細(xì)胞，于第14、15天進(jìn)行NK細(xì)胞回輸,連續(xù)2次回輸為1療程，共進(jìn)行2個(gè)療程治療，分別于每療程細(xì)胞治療前及治療完成2周后取患者外周血檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性，比較治療前、后各淋巴細(xì)胞亞群與NK細(xì)胞比例的變化，觀察與臨床療效的關(guān)系。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30例晚期肝癌患者經(jīng)NK細(xì)胞治療后PR 4例，SD 19例，PD 7例;客觀緩解率為13.3％，疾病控制率為76.7％；細(xì)胞免疫治療前后淋巴細(xì)胞亞群無明顯變化，NK細(xì)胞活性較治療前明顯提高[(6.68±3.83)％ vs (5.06±4.46)％,P＜O.05]。治療過程中30例患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

NK細(xì)胞免疫治療可提高機(jī)體抗肝癌免疫效應(yīng)，可減緩病情進(jìn)展，安全性高，為晚期肝癌患者開辟一條新的治療途徑。

總之，肝癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一， 該病惡性程度高，患者年生存率低。目前大多采用手術(shù)及介入治療，但由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且多數(shù)患者已失去手術(shù)機(jī)會(huì)等因素，急需新的治療手段進(jìn)行 綜合治療。

近年來，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā) 展，免疫治療正日益成為HCC患者治療的新模式， 而自然殺傷(NK)細(xì)胞通過釋放細(xì)胞毒顆粒和細(xì)胞 因子等多種途徑可以有效地控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后的第四 種治療模式，其中自然殺傷細(xì)胞可以在細(xì)胞、分子及基因水平抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，在肝癌的免疫治療中起 關(guān)鍵性作用，在開展新的治療模式以及提高肝癌患者生活質(zhì)量方面具有很廣闊的應(yīng)用前景。

說明：本文案例均摘錄于文獻(xiàn)，僅用于科普干細(xì)胞相關(guān)知識(shí)，不作為醫(yī)療建議。