在我國(guó)，隨著癌癥發(fā)病率和病死率的增加，癌癥已成為國(guó)人死亡的主要原因。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2020年中國(guó)新發(fā)癌癥病例456.87萬(wàn)例，其中男性247.59萬(wàn)例，女性209.28萬(wàn)例；2020年中國(guó)癌癥死亡病例300.28萬(wàn)例，其中男性182.00萬(wàn)例，女性118.28萬(wàn)例。

2020年中國(guó)癌癥新發(fā)病例和死亡病例約占該年全球癌癥發(fā)病和死亡總數(shù)的23.7%和30.2%，均高于該年中國(guó)人口占全球人口總數(shù)的比例（18.6%）。

2020年中國(guó)新發(fā)病例和死亡人數(shù)均為全球第一，中國(guó)已經(jīng)成為了名副其實(shí)的“癌癥大國(guó)”。

長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤的免疫治療備受人們關(guān)注，腫瘤免疫治療的核心是激活人體免疫系統(tǒng)，依靠自身免疫功能的抗癌療法，而其中自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞的擴(kuò)增作為免疫治療手段，也開(kāi)始受到人們的重視。NK細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤和抗感染的第一道防線，不需特異抗原的刺激，在免疫治療領(lǐng)域有較好的前景。

NK細(xì)胞作為淋巴細(xì)胞家族的重要成員，其在體內(nèi)的衰減程度與腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。

由于NK細(xì)胞對(duì)異常細(xì)胞的殺傷能力不需要任何抗原的刺激，并且不受HLA分子的限制，因此在腫瘤免疫治療領(lǐng)域顯示出強(qiáng)大的活力與優(yōu)勢(shì)。

NK細(xì)胞通過(guò)啟動(dòng)“自我缺失識(shí)別”和“應(yīng)激誘導(dǎo)識(shí)別”功能，依賴顆粒釋放、 ADcc效應(yīng)以及啟動(dòng)凋亡信號(hào)發(fā)揮抗腫瘤作用。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫功能的失調(diào)密切相關(guān)，腫瘤免疫治療因其卓越的療效已逐漸成為繼手術(shù)、放療和化療后的第四類腫瘤治療方法。NK細(xì)胞是一群大顆粒淋巴細(xì)胞，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

白血病（Leukemia），亦稱作血癌，是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。病源是由于細(xì)胞內(nèi)脫氧核糖核酸的變異形成的骨髓中造血組織的不正常工作。骨髓中的干細(xì)胞每天可以制造成千上萬(wàn)的紅血球和白細(xì)胞。

白血病病人過(guò)分生產(chǎn)不成熟的白細(xì)胞，妨害骨髓的其他工作，這使得骨髓生產(chǎn)其它血細(xì)胞的功能降低。白血病可以擴(kuò)散到淋巴結(jié)、脾、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其它器官。白血病居年輕人惡性疾病中的首位。

2022年9月24日，《柳葉刀》在線發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示了中國(guó)兒童（0-14歲）和青少年（15-19歲）的患癌情況。??

研究表明，2018年1月至2020年12月，中國(guó)共有約121145名兒童和青少年被診斷出癌癥。白血病是最常見(jiàn)的癌癥，在1-4歲兒童中占到了所有確診病例的近30%。

1.小兒白血病

德國(guó)法蘭克福大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)在Blood Cells Mol Dis. 發(fā)表的題為IL-2 activated NK cell immunotherapy of three children after haploidentical stem cell transplantation（下圖）的研究指出，將IL-2刺激的高濃縮半相合NK細(xì)胞輸注入小兒白血病患者體內(nèi)，共3例，結(jié)果無(wú)移植物抗宿主反應(yīng)且NK細(xì)胞治療后耐受性良好，所有患者1個(gè)月內(nèi)達(dá)到完全緩解。

該研究指出，自然殺傷（NK）細(xì)胞被認(rèn)為在HLA錯(cuò)配的造血移植（H-SCT）中是有益的。因此，研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)高度富集和IL-2刺激的NK細(xì)胞的臨床使用擴(kuò)增方案。

通過(guò)兩步T細(xì)胞耗竭和最后的CD56富集程序?qū)ξ词艽碳さ陌籽蜻M(jìn)行純化，可獲得平均純度為95%的CD56(+)CD3-NK細(xì)胞，T細(xì)胞耗竭率為4-5log。

到目前為止，有三名多次復(fù)發(fā)的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）或急性骨髓性白血病（AML）的小兒患者在H-SCT后接受了反復(fù)輸血治療。

所有三個(gè)病例都顯示出定向殺傷性免疫球蛋白樣受體（KIR）的錯(cuò)配。雖然所有患者在移植時(shí)都顯示出細(xì)胞群持續(xù)存在，但他們?cè)贖-SCT后1個(gè)月內(nèi)達(dá)到完全緩解和完全的供體嵌合。

這項(xiàng)初步試驗(yàn)顯示了符合良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）的NK細(xì)胞分離和擴(kuò)增在臨床應(yīng)用中的可行性。

2.急性髓細(xì)胞白血病（AML）

美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)癌癥中心醫(yī)學(xué)和兒童血液腫瘤科在國(guó)際科技期刊Blood.上發(fā)表了題為Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer（癌癥患者中人單倍體NK細(xì)胞的成功采納轉(zhuǎn)移和體內(nèi)擴(kuò)增）的臨床試驗(yàn)報(bào)告。

該臨床研究進(jìn)行了半相合NK細(xì)胞過(guò)繼治療急性髓性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)患者的臨床試驗(yàn)，包括兒童AML患者和老年AML患者，其中5例預(yù)后差的AML患者，達(dá)到了完全緩解。

該研究結(jié)果顯示，在預(yù)后不良的急性骨髓性白血病（AML）患者中測(cè)試了更高強(qiáng)度的高劑量環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉賓（Hi-Cy/Flu）的住院治療方案。

所有患者在輸液后都接受了皮下注射白細(xì)胞介素2（IL-2）。接受較低強(qiáng)度方案的患者顯示出短暫的持續(xù)性，但沒(méi)有供體細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增。

相反，在強(qiáng)度較高的Hi-Cy/Flu后輸液，導(dǎo)致內(nèi)源性IL-15明顯上升，供體NK細(xì)胞擴(kuò)增，并誘導(dǎo)19名預(yù)后不佳的AML患者中的5名完全血液學(xué)緩解。

這些發(fā)現(xiàn)表明，單倍體NK細(xì)胞可以在體內(nèi)持續(xù)存在和擴(kuò)增，并可能在單獨(dú)使用或作為HCT的輔助治療某些惡性腫瘤方面發(fā)揮作用。

3.老年急性髓性白血病

意大利博洛尼亞大學(xué)血液學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)在在國(guó)際科技期刊Blood.上發(fā)表了題為Successful transfer of alloreactive haploidentical KIR ligand-mismatched natural killer cells after infusion in elderly high risk acute myeloid leukemia patients（老年高危急性骨髓性白血病患者輸液后成功轉(zhuǎn)移同種異體KIR配體錯(cuò)配的自然殺傷細(xì)胞）的臨床研究報(bào)告，報(bào)道了老年高危急性骨髓性白血病患者的臨床研究，其中3例患者完全緩解，且分別在第32、34和18個(gè)月處于無(wú)病期。

該報(bào)告指出，13名急性骨髓性白血病患者，5名活動(dòng)性疾病，2名分子復(fù)發(fā)，6名形態(tài)學(xué)完全緩解（CR；中位年齡，62歲；范圍，53-73歲），在氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺免疫抑制化療后，接受來(lái)自單倍體殺傷性免疫球蛋白樣受體-配體不匹配供體的高度純化的CD56（+）CD3（-）自然殺傷（NK）細(xì)胞，然后用IL-2。

輸注的NK細(xì)胞的中位數(shù)為2.74×10^6/Kg。T細(xì)胞

輸液后，所有可評(píng)估的患者的外周血中都發(fā)現(xiàn)了供體NK細(xì)胞（第10天達(dá)到峰值）。在某些情況下，它們也能在BM中被檢測(cè)到。捐贈(zèng)者與接受者之間的同種異體NK細(xì)胞在體內(nèi)通過(guò)檢測(cè)捐贈(zèng)者衍生的NK克隆殺死接受者的目標(biāo)來(lái)顯示。

移植的NK細(xì)胞對(duì)接受者的細(xì)胞（包括白血病）有異樣反應(yīng)。總之，輸注純化的NK細(xì)胞對(duì)高危急性骨髓性白血病的老年患者是可行的。這項(xiàng)試驗(yàn)在www.clinicaltrial.gov注冊(cè)為NCT00799799。

4.高危急性髓性白血病

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)在學(xué)術(shù)期刊Biol Blood Marrow Transplant.上發(fā)表了題為Haploidentical Natural Killer Cells Infused before Allogeneic Stem Cell Transplantation for Myeloid Malignancies: A Phase I Trial（異體干細(xì)胞移植前輸注單倍體自然殺傷細(xì)胞治療骨髓性惡性腫瘤試驗(yàn)）的臨床試驗(yàn)報(bào)告。

該報(bào)告指出，對(duì)21例高危急性髓性白血病、骨髓異常綜合征、難治性慢性粒細(xì)胞性白血病患者進(jìn)行半相合NK細(xì)胞過(guò)繼治療，中位無(wú)復(fù)發(fā)、無(wú)移植物抗宿主反應(yīng)，三者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為102、233和89 d；12例患者存活，5例死于移植相關(guān)并發(fā)癥，4例死于復(fù)發(fā)。

這項(xiàng)試驗(yàn)表明,第三方NK細(xì)胞輸注與HLA兼容的異體移植相結(jié)合，缺乏主要毒性。

輸注單倍體異體活性NK細(xì)胞的耐受性良好，不會(huì)干擾移植或增加異體造血移植后的GVHD比率。

在5名疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)患者中出現(xiàn)了持久的完全緩解。這種方法正在進(jìn)一步發(fā)展，進(jìn)行I/II期試驗(yàn)，用體內(nèi)擴(kuò)增的NK細(xì)胞來(lái)增加NK細(xì)胞的劑量，目的是減少?gòu)?fù)發(fā)和改善AML/MDS的異體造血移植的結(jié)果。

總之，NK細(xì)胞作為淋巴細(xì)胞家族的重要成員，其在體內(nèi)的衰減程度與腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。由于NK細(xì)胞對(duì)異常細(xì)胞的殺傷能力不需要任何抗原的刺激，并且不受HLA分子的限制，因此在腫瘤免疫治療領(lǐng)域顯示出強(qiáng)大的活力與優(yōu)勢(shì)。