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2022年11月9日，北京大學第一醫院腫瘤轉化研究中心張寧團隊與北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）張澤民團隊、北京大學人民醫院肝膽外科朱繼業團隊緊密合作，在Nature發表了題為“Liver tumor immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity”的研究論文。

我國是肝癌大國，世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）2020年最新全球癌癥負擔數據顯示：我國肝癌新發病例41萬例，肝癌死亡病例數39萬例。近7成肝癌患者發現時都已經是中晚期，生存期很短，如果不治療只進行護理，平均壽命只有三個月到半年時間。

我們的肝臟

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人類的肝臟有左右兩個葉，主要由肝細胞組成。當然它還有其他類型的細胞，包括排列在血管上的細胞和排列在肝臟中稱為膽管的小管子上的細胞。肝門靜脈和肝動脈使得肝臟具有全身器官中獨有的雙重血液供應——大約20%的血供來自肝動脈，80%來自門靜脈。門靜脈收集自腹腔流來的血液，血中的有害物質及微生物抗原性物質，將在肝內被解毒和清除。

因此肝臟也被稱為是人體的解毒器官，它可保護機體免受損害，使毒物成為比較無毒的或溶解度大的物質，隨膽汁或尿液排出體外。除了解毒，已經確認肝臟具有超過500種重要功能，包括產生膽汁輔助消化食物、調節凝血、平衡體內葡萄糖水平等。

沒有肝臟人體是活不下去的。但目前認為，人只需要30%至40%左右的肝臟就可以滿足正常需求，不會出現明顯的癥狀。甚至一些患者在切除一半的肝臟后依然可以支撐起整個身體。這本來是一件好事，但是由于肝臟的代償能力太強大，早期肝病患者的肝功能還是正常的。而且肝臟位于腹腔，身體的內部，即使早期出現一點不舒服，往往也很難引起我們的警覺。

等到有的患者出現肝臟疼痛、腹脹，消化不良，消瘦，黃疸等情況來醫院看病的時候，已經是肝硬化的失代償期了，整個肝臟的功能嚴重受損。

北大團隊最新發現

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該研究首次在單細胞精度定義了肝癌的五種免疫微環境亞型（TIMELASER），探究了其細胞組成、空間分布、基因組特征和趨化因子受體-配體網絡，首次全面揭示腫瘤相關中性粒細胞(TAN)的異質性，發現并驗證CCL4+、PD-L1+ TAN兩個關鍵亞群的促腫瘤機制，最終通過構建小鼠肝癌模型，從In vitro，Ex vivo，In vivo三個層面，逐步深入地證明靶向腫瘤相關中性粒細胞有望形成新的肝癌免疫治療方案，這些成果為肝癌的基礎研究和臨床診療提供了關鍵信息。

本研究的實驗設計

肝癌“免疫微環境”的五種亞型

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每名患者的癌癥細胞所處的免疫微環境都存在差異，要想實現精準的免疫調節治療，就要弄清楚癌癥的免疫微環境可以分成幾種類型。因此，腫瘤的免疫微環境研究是個很重要的研究方向，不過在單細胞層面上，此前還沒有人進行該精度的測序研究、染色研究等。

北大團隊根據免疫細胞的狀態，首次在單細胞層面的精度上，總結提出五種免疫微環境，分別是：免疫激活型、髓系富集免疫抑制型、基質富集免疫抑制型、免疫排斥型和免疫駐留型。其中，第二種和第三種微環境同為免疫抑制型，但發揮作用的免疫細胞分別為髓系細胞和基質細胞。該環境會抑制、阻止免疫細胞正常工作，使得免疫細胞無法吞噬殺死癌細胞，讓癌細胞在我們體內“為所欲為”。

所以，針對免疫抑制型環境，我們需要進一步探究，是什么讓我們的免疫細胞“罷工”了呢？團隊針對第二種髓系富集免疫抑制型微環境進行深入探究，發現原來是具有一定免疫功能的中性粒細胞發生了“叛變”。

腫瘤免疫微環境的5種亞型（TIMELASER）示意圖

百萬細胞數據

揭示中性粒細胞的“叛變”

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本次實驗分析了3萬多個中性粒細胞，發現有些中性粒細胞在癌細胞周圍不僅不好好進攻，反而“策反”免疫細胞加入“罷工”行列，眼睜睜地看著癌細胞生長。找到這個原因，就提供了一個新的改善免疫微環境的方向，也就是今后肝癌治療的新方向。

那么，為什么此前都未發現中性粒細胞在免疫微環境中發生了“叛變”呢？

首先，這是因為中性粒細胞在微環境中的含量較少，如果不進行單細胞精度的觀察，極容易忽略。

第二，還因為中性粒細胞是一類非常脆弱的細胞，通常認為其在體內進入外周血（即骨髓以外的血液）后存活不超過一周，體外存活不超過24小時。所以，提取和保存難度很大。

本次實驗對中性粒細胞的成功分析，其一得益于“無抗體富集”策略，即全盤研究細胞的策略，這是一個“大膽的決定”。團隊拿到了100多萬個細胞，其中的數據處理比普通的幾萬個細胞的難度要上很大的層級，為了實現最優的分析結果，數據分析方案經過了多次優化和推倒重來。

中性粒細胞亞群的組織分布、發育軌跡和癌種富集

最終，團隊得到了涵蓋了13個大類的89個小亞群，文章中首次發現了之前未報道的11種中性粒細胞。這次分出的89個亞群，也為今后癌癥的精準治療提供了分子遺傳學的基礎，不僅是對肝癌，對所有的癌癥來說，都很有意義。

為今后肝癌乃至癌癥治療

提供關鍵入口

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本次研究的一大創新處在于，課題組在數據分析與動物驗證方面結合得非常好。張寧介紹文章受到了學術界很多關注：“我們把醫療出來的病例進行數據分析之后，還通過動物實驗進行驗證，數據分析的結果和動物實驗的匹配達成了非常好的契合。”這更加強有力地說明了研究的準確性和科學性。

Anti-Ly6G抗體去除中性粒細胞可有效緩解小鼠肝癌生長

根據實驗得出的確鑿數據，團隊提出，中性粒細胞可以是肝癌甚至是癌癥治療中的一個重要靶點。這就為了今后肝癌乃至癌癥治療提供了一個非常重要且關鍵的入口，在此基礎上進行研究和突破，關于肝癌會有更好的治療方法和診斷方法。

附：薛瑞棟（北京大學第一醫院）、張啟明（北京大學BIOPIC）、曹奇（北京大學第一醫院）、孔瑞瑞（北京大學第一醫院）和向驍（北京大學人民醫院）是該論文的并列第一作者。張寧（北京大學第一醫院腫瘤轉化中心）、張澤民（北京大學BIOPIC）和朱繼業（北京大學人民醫院）為共同通訊作者。該研究得到國家自然基金、“十三五”國家科技重大專項、國家重點研發計劃、基礎科學中心等多項國家科學基金的支持和資助。

來源北京大學? ?編輯孟紫薇? ??流程編輯劉偉利? ?圖片來源：公開報道

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