CIK細胞療法：顯著提高患者生存率，降低癌癥復發(fā)率

在以往的文章中，我們了解了CAR-T、CAR-NK免疫細胞療法，雖說也曾提及到CIK療法，但內(nèi)容少之又少，而且當前市面上廣泛存在的免疫療法也主要以CAR家族的療法為中心，所以我們也很少能看到CIK免疫療法治療成功的案例。

但實際上，CIK免疫療法也曾被譽為“腫瘤過繼性細胞免疫治療的新希望”。之所以出現(xiàn)目前如此清冷的狀況，主要源于2016年的魏則西事件，使得CIK細胞療法受到比較嚴重的牽連。從而讓CIK細胞似乎銷聲匿跡了好些年，所以有些人沒聽過也是正常的。但隨著CIK細胞療法在臨床研究中取得的諸多積極數(shù)據(jù)，其治療優(yōu)勢和潛力也慢慢顯現(xiàn)出來，使得CIK細胞療法重新受到關注。

1、什么是CIK細胞?

CIK細胞，全稱是細胞因子誘導的殺傷細胞（Cytokine-induced killercells），因此簡稱為CIK細胞，也被稱為細胞因子激活殺傷細胞。CIK細胞是一群T細胞-自然殺傷細胞樣表型的適應免疫細胞混合體，因此也有一些資料稱它為“類似T細胞的自然殺傷細胞”。

由于CIK細胞免疫療法的特性，因此也就使CIK細胞成為了兼具有T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點。

注：NK細胞的非MHC限制性，是指NK細胞無需對APC（抗原提呈細胞）或者靶細胞上的MHC分子所提呈的抗原肽進行識別，就可實現(xiàn)對癌細胞的精準打擊。

比如下面提到的T細胞，它就需要對MHC進行識別，才能被激活，才能實現(xiàn)對癌細胞的打擊。

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CIK細胞通常具有以下特點：

·增殖速度快，主要的效用細胞CD3+CD56+可增殖1000倍；

·?殺瘤活性高，遠優(yōu)于傳統(tǒng)的LAK細胞和細胞因子γ干擾素、白細胞介素2等；

·?殺瘤譜廣，不受MHC限制，具有廣譜殺腫瘤和病毒的作用，對多種耐藥腫瘤細胞仍敏感，殺瘤活性不受環(huán)孢素A（CsA）和FK506等免疫抑制劑的影響；

·?毒副作用小，對正常骨髓造血前體細胞毒性很小，應用時一般無嚴重不良反應。

此外，由于CIK細胞具有免疫調(diào)節(jié)和體細胞修復作用，在大部分腫瘤患者接受CIK治療后，出現(xiàn)了消化道癥狀減輕或消失，皮膚有光澤、黑斑淡化、靜脈曲張消失、脫發(fā)停止甚至頭發(fā)生長或白發(fā)變黑等“年輕化”表現(xiàn)，及精神狀態(tài)或體力明顯恢復等現(xiàn)象。

2、什么是CIK細胞免疫療法?

CIK細胞作為一種通過細胞激活而來的細胞，它能夠在干擾素-γ、抗CD3抗體、白細胞介素-1和白細胞介素-2等細胞因子的刺激下被激活。因此，通過將提取出的外周血單核細胞或臍帶血單核細胞在體外暴露于這些細胞因子中，在這些細胞因子的刺激下CIK細胞得以增殖和成熟。隨后再將成熟的CIK細胞回輸入體內(nèi)發(fā)揮作用。

CIK細胞通過三種途徑殺滅腫瘤細胞和病毒感染細胞：

①?直接殺傷腫瘤細胞：CIK細胞可以通過不同的機制識別腫瘤細胞，釋放毒性顆粒，逐個擊破腫瘤細胞；

②?間接殺傷腫瘤細胞：CIK細胞通過釋放多種細胞因子，從而誘導效應T細胞分泌更多的炎性因子，以起到抑制腫瘤細胞生長的作用，或者通過調(diào)節(jié)機體免疫反應間接殺傷腫瘤細胞；

③?誘導腫瘤細胞的凋亡：CIK細胞在培養(yǎng)過程中表達FasL（II型跨膜糖蛋白）會與腫瘤細胞膜表達的Fas（I型跨膜糖蛋白）結(jié)合，從而誘導腫瘤細胞凋亡。

?3、CIK細胞免疫療法適應癥

CIK細胞治療屬于過繼細胞免疫療法，由于CIK細胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受腫瘤組織類型的限制，因此對任何一種腫瘤均有殺傷作用，但對高抗原表達的癌癥療效最好，如：髓性白血病、黑色素瘤、腎細胞癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、非何杰金氏淋巴瘤等。其它癌癥如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大腸癌等，CIK細胞治療亦有較好的療效。

CIK細胞治療適用于任何一期的癌癥患者，但對早期腫瘤患者或經(jīng)過手術(shù)及放化療后腫瘤負荷較小的患者效果好。它對于手術(shù)、放化療或造血干細胞移植后患者體內(nèi)微小殘留病灶的清除，防止癌細胞擴散和復發(fā)，提高患者自身免疫力，減少毒性反應等方面具有重要作用。某些不適合手術(shù)、不能耐受放化療的中晚期腫瘤患者，CIK細胞治療可以提高其生活質(zhì)量，延長帶瘤生存時間。

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4、CIK免疫療法的臨床進展?

之前，在來自德國波恩大學醫(yī)院綜合腫瘤學中心的一篇文章中，收集了2010-2020十年間使用CIK細胞治療的患者數(shù)據(jù)，包括了30多種實體瘤的4889例患者。

結(jié)果顯示：CIK細胞治療顯著提高了患者的無進展生存率和總體生存率，并且擁有積極的安全性，研究中僅觀察到輕度的不良反應和移植物抗宿主病。

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?5、CIK免疫細胞療法案例?

一名75歲的男性，于2017年10月被診斷出患有肝內(nèi)膽管癌（ICC），經(jīng)過干預、CIK、消融等綜合治療，患者逐漸治愈。當HCC新出現(xiàn)時，他接受了抗PD-1抗體治療，并獲得了完全反應。
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紅色箭頭指向目標病變，紅色圓圈標記為非目標病變
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可以看出此男性患者在2019年2月至12月接受CIK治療期間（A）右葉病變（C）和腫瘤標志物的變化。圖B為此男性患者2020年4月至10月接受注射PD-1（D）和腫瘤標志物曲線后，療效被評估為完全反應。

一名65歲的女性，于2016年7月被診斷出患有肝癌。經(jīng)過幾次消融治療，她接受了8個周期的CIK治療，并實現(xiàn)了穩(wěn)定的疾病進展。在CIK治療后，她接受了4個周期的抗PD-1抗體治療，最終獲得了完全反應。下圖為該女性患者事先接受CIK治療后再接受抗PD-1抗體治療的結(jié)果。
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紅色箭頭指向目標病變

我們可以看出患者的病變區(qū)域逐漸縮小。

因此，研究人員認為，與單獨使用CIK細胞治療方法相比，CIK細胞聯(lián)合治療方法可以獲得更好的抗腫瘤反應和OS率。

CIK 細胞通過直接殺傷、分泌多種細胞因子等直接抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡起到治療作用。大多數(shù)執(zhí)行殺傷功能的細胞在回輸后立即執(zhí)行其功能，半衰期約2周至一個月。回輸?shù)募毎邪ㄒ徊糠钟洃浖毎纱婊顜啄曛翈资辏斢龅较鄳碳ず螅杆僭隗w內(nèi)活化，殺傷靶細胞。所以CIK細胞治療的療程間隔原則上為一個月，建議首先間隔一個月連續(xù)做三個療程，以后每半年做一個療程。