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瘋狂的想法：武裝CAR-T細(xì)胞，使其成為生產(chǎn)抗癌藥物的“微型藥房”

撰文 | nagashi

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

免疫療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的大熱門，并在腫瘤治療中展現(xiàn)出極佳的效果，嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）更是其中的重要代表。CAR-T療法為癌癥治療注入了活力，尤其是對(duì)患有某些血液類癌癥。

遺憾的是，盡管CAR-T在治療血癌方面效果顯著，但目前的CAR-T療法仍有一些局限性。其一是CAR-T細(xì)胞只能殺死含有它們?cè)O(shè)計(jì)來識(shí)別的標(biāo)記物的癌細(xì)胞，癌細(xì)胞可以通過變異來“逃避”這種治療。其二是CAR-T細(xì)胞可能會(huì)“耗盡”——甚至?xí)话┘?xì)胞本身抑制。最后，現(xiàn)有的CAR-T細(xì)胞大多只對(duì)血癌有效，對(duì)肺癌、乳腺癌等發(fā)病人數(shù)更多的實(shí)體瘤無能為力。

2021年12月30日，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員在?Nature?子刊?Nature Chemical Biology?上發(fā)表了題為：Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ?的研究論文。

該研究開發(fā)出了一種新的CAR-T細(xì)胞——SEAKER細(xì)胞（?synthetic enzyme-armed killer cells，合成酶武裝殺傷細(xì)胞），它們可以直接向腫瘤輸送殺傷性抗癌藥物，既殺死含有癌癥標(biāo)志物的腫瘤細(xì)胞，也能殺死不含癌癥標(biāo)志物的癌細(xì)胞。更重要的是，SEAKER細(xì)胞即使在耗竭的情況下也能繼續(xù)產(chǎn)生抗癌藥物，并且這種藥物不會(huì)被癌細(xì)胞抑制。

該研究的通訊作者?David A. Scheinberg?博士說道：“SEAKER是合成酶武裝殺傷（synthetic enzyme-armed killer）細(xì)胞的縮寫。這些細(xì)胞結(jié)合了免疫細(xì)胞尋找目標(biāo)的能力和局部生成一種有效的抗癌藥物的能力，具有雙重效果。”

SEAKER細(xì)胞組合了一種關(guān)鍵的抗癌分子——AMS，它非常地強(qiáng)大，因此不能直接注射到血液中，以防殺死正常細(xì)胞，但是當(dāng)它只在腫瘤中產(chǎn)生時(shí)，就能高效地殺死癌細(xì)胞。

獨(dú)特的給藥途徑

實(shí)際上，這并不是第一例利用CAR-T細(xì)胞來提供額外治療藥物的研究。在此之前，幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，用CAR-T細(xì)胞制造抗體和細(xì)胞因子等免疫蛋白是可能的。但如何讓CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子抗癌藥物仍是一個(gè)棘手的問題。

為了尋求這種可能，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)聰明的方法，他們將抗癌藥物與另一種“掩蓋”其功能的化學(xué)物質(zhì)結(jié)合起來。結(jié)合后的藥物沒有抗癌功能，然后，他們對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其產(chǎn)生一種酶，能夠?qū)⑦@種掩蓋分子從藥物中去除，從而使其發(fā)揮抗癌功能。

用于SEAKER細(xì)胞的模塊化前藥設(shè)計(jì)

該研究的共同通訊作者?Derek S. Tan?博士表示：“與小分子藥物相比，人類細(xì)胞非常擅長(zhǎng)制造酶，所以CAR-T細(xì)胞也能夠有效地制造酶，當(dāng)無活性的前體藥物被注射到血液后，它們會(huì)在全身循環(huán)，直至抵達(dá)腫瘤部位，CAR-T細(xì)胞感應(yīng)相應(yīng)的癌癥標(biāo)志物就會(huì)產(chǎn)生切割酶，釋放前體藥物的活性部分。”

研究團(tuán)隊(duì)在體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞和小鼠模型上測(cè)試了他們的SEAKER細(xì)胞。在這兩種情況下，SEAKER細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用比普通的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)得更好。此外，研究團(tuán)隊(duì)還展示了他們的SEAKER細(xì)胞與幾種不同的前藥和幾種不同的裂解酶協(xié)同工作，由此構(gòu)建了一個(gè)“SEAKER平臺(tái)”。

相比普通的CAR-T細(xì)胞，SEAKER細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效果更好

Derek S. Tan?博士強(qiáng)調(diào)說，這項(xiàng)研究具有“高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)”的特性，這是他們研究過的最瘋狂的想法之一，非常令人興奮，而現(xiàn)在，這個(gè)系統(tǒng)成功運(yùn)作了起來！

更廣闊的應(yīng)用前景

研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在小鼠上驗(yàn)證了SEAKER細(xì)胞的作用，他們將該技術(shù)授權(quán)給了一家名為CoImmune的癌癥免疫治療公司，以開發(fā)用于人體試驗(yàn)的CAR-T新技術(shù)。

SEAKER細(xì)胞在腫瘤小鼠模型中表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑癌作用

CoImmune公司的首席執(zhí)行官?Charles Nicolette?博士表示：“這項(xiàng)研究讓我們有機(jī)會(huì)更好地了解CAR-T細(xì)胞的局限性，并專門設(shè)計(jì)新的治療方案，以解決消除腫瘤腫塊和毒性的挑戰(zhàn)。這一令人興奮的合作將使我們?cè)u(píng)估這一全新的方法，并為實(shí)體腫瘤患者提供一種新的治療選擇。”

不僅如此，SEAKER技術(shù)的另一個(gè)吸引力在于它有多個(gè)可能的應(yīng)用。你可以想象它被用來生產(chǎn)治療其他疾病的藥物，比如自身免疫疾病和感染，但目前的研究重點(diǎn)仍是癌癥。研究團(tuán)隊(duì)表示，該療法預(yù)計(jì)在未來2-3年內(nèi)可以推向臨床。

總而言之，為了克服現(xiàn)有CAR-T細(xì)胞的局限性，這項(xiàng)研究開發(fā)了一種新型的CAR-T細(xì)胞——SEAKER細(xì)胞，這種細(xì)胞可以表達(dá)一種酶，在腫瘤部位原位激活系統(tǒng)給藥的小分子前藥。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這些合成酶武裝的SEAKER細(xì)胞通過小分子前藥表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗癌活性，無論是在體外還是在小鼠腫瘤模型中。更重要的是，這個(gè)模塊化的平臺(tái)能夠結(jié)合靶向細(xì)胞和小分子療法來治療癌癥、自身免疫病和感染等多種疾病。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-021-00932-1

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