正常的免疫系統(tǒng)是人體健康的基本條件，諸多疾病（ 如紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，白塞病，干燥癥等） 往往與免疫功能失調(diào)有關(guān)。
近年來，各類免疫疾病發(fā)病率漸升， 免疫治療 。
那么， 免疫疾病的發(fā)病原理是什么 ？免疫治療的效果和局限性在哪里？免疫學(xué)未來在哪里？董晨教授，為我們講述免疫疾病和免疫治療諸多焦點(diǎn)問題。
– 01 –
人體免疫系統(tǒng)的構(gòu)成
首先，我們要了解下人體免疫系統(tǒng)的構(gòu)成。免疫系統(tǒng)是一個(gè)非常重要的系統(tǒng)，跟人體其他各大系統(tǒng)一樣，由多種不同的細(xì)胞組成。免疫細(xì)胞，通常在我們的血液中大量存在，組成血液系統(tǒng)血液中的一個(gè)主體。
從造血干細(xì)胞到免疫細(xì)胞
血液里的細(xì)胞除了紅細(xì)胞、血小板等等，剩下都是免疫系統(tǒng)的組成部分 （包括巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞、自然殺傷性細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等等 ） 。 其中，免疫細(xì)胞最主要的家族當(dāng)屬淋巴細(xì)胞，包括B淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞和NK淋巴細(xì)胞。 B淋巴細(xì)胞，實(shí)際上是火箭軍，發(fā)射導(dǎo)彈，對(duì)病菌感染進(jìn)行抑制，對(duì)病菌進(jìn)行清除，這是體液免疫 。 T淋巴細(xì)胞，依靠細(xì)胞免疫發(fā)揮作用 。B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，由美國科學(xué)家麥克斯 · 庫珀和澳大利亞的科學(xué)家杰克 · 米勒發(fā)現(xiàn)，兩位科學(xué)家于2019年同時(shí)獲得拉斯克的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)。
– 02 –
抗病毒免疫反應(yīng)
在感染中，B細(xì)胞和T細(xì)胞 分別發(fā)揮不同作用。先講T細(xì)胞，通常被分成兩大類，第一類是 CD4+T細(xì)胞 ，功能是產(chǎn)生細(xì)胞因子，也稱輔助型的T細(xì)胞 （Th） 。第二類是 CD8+T細(xì)胞 ，功能是產(chǎn)生細(xì)胞裂解酶，也稱殺傷性的T細(xì)胞 （CTL） ，負(fù)責(zé)被對(duì)病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。 淋巴細(xì)胞在免疫應(yīng)答和免疫反應(yīng)中分別起哪些作用？病毒入侵人體以后，人體免疫系統(tǒng)如何識(shí)別、如何發(fā)揮功能、如何消滅病毒，目前已有比較深入的了解。
免疫反應(yīng)分成兩個(gè)階段， 第一個(gè)階段是先天免疫的應(yīng)答階段，人體在病毒感染的初期，會(huì)產(chǎn)生大量的干擾素 。這個(gè)階段特點(diǎn)：來得快，在病毒感染后1~2天就開始出現(xiàn)；但去得也快，在5~6天就已經(jīng)降到一個(gè)低點(diǎn)，特異性不強(qiáng)。 在先天免疫應(yīng)答階段中，不論何種病毒侵入，都是同樣的程序，沒有在乎病毒的特異性，也不能夠產(chǎn)生很好的免疫劑 。 第二階段，主要起作用的就是B細(xì)胞和T細(xì)胞，這一階段也叫做獲得性免疫 （Adaptive immunity ） 。麥克斯 · 庫珀發(fā)現(xiàn)：B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，能阻止侵入人體的病毒可進(jìn)一步地感染人體細(xì)胞，能夠識(shí)別和結(jié)合的是細(xì)胞外病毒?？贵w免疫應(yīng)答，也稱 體液免疫，主要清除在細(xì)胞外的病毒 ；效應(yīng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答也稱 細(xì)胞免疫，主要是消除已經(jīng)被病毒感染的細(xì)胞 。因此，免疫系統(tǒng)可以識(shí)別和清除兩個(gè)不同位置的病毒 。
B細(xì)胞和T細(xì)胞還有一個(gè)特點(diǎn)，抗體和T細(xì)胞在感染以后還是繼續(xù)存在，這就形成了“免疫記憶”。免疫記憶是一個(gè)特異性，比如說人體被流感感染以后，針對(duì)流感的抗體和T細(xì)胞的數(shù)量就會(huì)增加，所以對(duì)有些病毒人體能夠終身免疫。
免疫記憶，是研發(fā)各類疫苗的免疫學(xué)基礎(chǔ) 。 如果用疫苗激活了人體特定的B細(xì)胞和T細(xì)胞，則它們能夠在人體內(nèi)長(zhǎng)期預(yù)存的話 ， 這樣就可形成相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)，而且人類不用直接感染病毒就獲得了保護(hù)能力和免疫劑。
– 03 –
腫瘤免疫細(xì)胞療法
用免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤，這是免疫學(xué)家的夢(mèng)想。2013年， 美國科學(xué)雜志正式把免疫治療列為除手術(shù)、放療、化療以外的第四種正式治療治療癌癥的 手段 。
美國癌癥研究中心的Steven A. Rosenberg （史蒂芬 A. 羅森伯格） 博士是探索免疫細(xì)胞治療癌癥的先行者，他發(fā)現(xiàn)腫瘤組織里面有大量的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 （TILs） ，他把這類T細(xì)胞拿到體外來擴(kuò)增，然后回輸給病人，發(fā)現(xiàn)有比較好的效果。
基于這個(gè)原理，美國賓夕法尼亞大學(xué)卡爾 · 朱恩 （Carl H. June） 教授進(jìn)一步創(chuàng)建了CAR-T細(xì)胞治療，就是不用腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞，而是用腫瘤病人的外周血液里的淋巴細(xì)胞，給這些T細(xì)胞加上CAR （嵌合抗原受體） ，能夠精準(zhǔn)識(shí)別血液里的腫瘤細(xì)胞。這種療法在治療白血病時(shí)取得成功。
在實(shí)體瘤方面，2018年諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了兩位免疫學(xué)家，美國免疫學(xué)家詹姆斯 · 艾利森 （James P Alison） 和日本免疫學(xué)家本庶佑 （Tasuku Honjo） ，他們考慮如何利用免疫系統(tǒng)來抵抗腫瘤，幫助腫瘤病人治愈腫瘤，這兩位科學(xué)家倡導(dǎo)免疫檢查點(diǎn) （如PD-1和CTLA-4等） 阻斷療法，這是在黑色素瘤治療方面做臨床試驗(yàn)。
大家從圖示可以看到，其中的一個(gè)藥物藍(lán)線展示的它對(duì)病人有20%左右的治愈率，紅線是這個(gè)藥加上了另外一個(gè)藥，雙藥聯(lián)合治療。對(duì)于晚期的黑色素瘤的這些腫瘤病人，大概有60%左右的病人能夠完全被治愈，能夠延長(zhǎng)三年以上的存活，這說明免疫檢查點(diǎn)阻斷療法或者免疫療法能夠幫助一些晚期腫瘤的病人完全康復(fù)。這一類療法在世界各國不斷地開展研發(fā)和臨床試驗(yàn)。
– 04 –
自身免疫性疾病
然而，世間任何事情總是過猶不及的。 異常免疫或過度免疫 （諸如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、GVHD、移植排斥反應(yīng)和超敏反應(yīng)） ， 都是免疫系統(tǒng)內(nèi)部出現(xiàn)了問題 （免疫過強(qiáng)或免疫失調(diào)） ，影響人們的健康和生活質(zhì)量。
隨著免疫學(xué)的不斷發(fā)展，藥物也在不斷地演進(jìn)。有一類藥物脫穎而出，這類藥物針對(duì)的是免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子 （細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞之間互相通訊的交流渠道，就像我們通過微信進(jìn)行交流） 。如果阻斷這類分子的功能，免疫系統(tǒng)就會(huì)失控，免疫細(xì)胞之間的通訊就被阻斷，炎癥反應(yīng)能夠得到緩解。 免疫細(xì)胞里可產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞很多。Th細(xì)胞，專門靠分泌細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥疾病。其中，Th2是過敏疾病的主要調(diào)節(jié)者。針對(duì)Th2的藥物，在治療過敏性疾病方面已取得比較大的成功。
除了Th1和Th2之外，Th17 （輔助性T細(xì)胞17，T helper cell 17, 簡(jiǎn)稱Th17） ?和Tfh （T卵泡輔助細(xì)胞，簡(jiǎn)稱Tfh） 是過去20年發(fā)現(xiàn)的，董晨實(shí)驗(yàn)室也參與了其中工作。 2008年，針對(duì)IL-17的抗體藥物開始進(jìn)入臨床，到2015年正式獲批，我國也已經(jīng)批準(zhǔn)。 適應(yīng)癥是部分皮膚科和風(fēng)濕科的疾病 ，比如銀屑病 （俗稱牛皮癬） ，還有銀屑性關(guān)節(jié)炎，還有風(fēng)濕科的強(qiáng)直脊柱炎。目前這類藥對(duì)銀屑病治療效果非常好，基本可以治愈。 隨著免疫學(xué)的不斷發(fā)展，免疫研究的不斷深入，我們對(duì)這些涉及到免疫調(diào)控、免疫機(jī)理的知識(shí)就越來越多，這樣也能夠幫助解釋一些臨床疾病，更重要的是研發(fā)一些新藥來治療各類免疫性疾病，也可以利用我們免疫系統(tǒng)來幫助我們更好地抵抗感染性疾病和腫瘤。
參考資料：
[1]2022年9月29日《科學(xué)家講科學(xué)》系列節(jié)目 ｜董晨院士：免疫學(xué)與健康中國? （視頻 ）
董晨 ，中國科學(xué)院院士，世界著名免疫學(xué)家，曾任清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、院長(zhǎng)，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)，國家重點(diǎn)研發(fā)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，國家自然科學(xué)基金委“炎癥生物學(xué)與疾病”創(chuàng)新群體負(fù)責(zé)人, 北京市慢性疾病的免疫學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。 董晨 院士畢業(yè)于美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校細(xì)胞及分子生物學(xué)專業(yè)，在美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)系完成博后，先后擔(dān)任美國華盛頓大學(xué)（西雅圖）免疫學(xué)系助理教授，美國德克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心免疫學(xué)系終身副教授、教授，炎癥與腫瘤中心主任，杰出大學(xué)講席教授。董晨院士在免疫學(xué)的基礎(chǔ)研究，尤其T細(xì)胞免疫耐受和功能方面做出系統(tǒng)而引領(lǐng)的貢獻(xiàn)，是全球高被引科學(xué)家, 其研究對(duì)于自身免疫疾病和腫瘤的免疫治療提供新的線索，對(duì)醫(yī)學(xué)發(fā)展和人民健康有重大意義。 2020年8月16日，上海交通大學(xué)發(fā)布公告，董晨 院士加盟上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 ，創(chuàng)立并領(lǐng)導(dǎo)上海醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新研究平臺(tái)。
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