免疫細(xì)胞療法已成為繼手術(shù)、放療、化療之外腫瘤治療的第四大支柱，為疾病提供新選擇！

NK細(xì)胞療法通過采集人體一定量靜脈血，在GMP實(shí)驗(yàn)室內(nèi)分離出血液中單個(gè)核細(xì)胞，然后用各種細(xì)胞因子進(jìn)行誘導(dǎo)分化；經(jīng)過培養(yǎng)、擴(kuò)增、甚至基因改造成各種活化的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)襟w內(nèi)。

NK細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)能力，且無需向其它免疫細(xì)胞治療前要配型應(yīng)用，且不需要事先的致敏或免疫，就能產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子作用于腫瘤組織。NK細(xì)胞具有廣譜殺傷的特點(diǎn)，其占外周血單個(gè)核細(xì)胞的5%～20%。

截至2022年上半年，ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)顯示，與 NK細(xì)胞治療的相關(guān)臨床研究多達(dá)760余項(xiàng)，涵蓋多種癌癥，包括B細(xì)胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌、急性髓系白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。部分基于同種異體 NK 細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)其能有效控制血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

一例61歲晚期非小細(xì)胞肺癌患者，接受了keytruda標(biāo)準(zhǔn)治療后（PD-L1），仍然出現(xiàn)了新的病變。因此，患者聯(lián)合自體NK細(xì)胞療法、吉西他濱、貝伐單抗治療。經(jīng)6次自體NK細(xì)胞輸注聯(lián)合吉西他濱、貝伐單抗治療后，患者原發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶大小明顯減小，生活質(zhì)量明顯改善。

多次化療仍然惡化

2019年5月，一名60歲無吸煙史的男性患者，存在咳嗽、背痛和疲勞的癥狀，被診斷為非小細(xì)胞肺癌。

計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）顯示原發(fā)性腫瘤，左肺上葉25×31 mm，侵犯主動(dòng)脈周圍的縱隔組織（見圖1A）。縱隔出現(xiàn)多個(gè)淋巴結(jié)，最大淋巴結(jié)尺寸為5×15mm，右肺上葉顯示兩個(gè)淋巴結(jié)尺寸分別為5mm和7mm。由于病變較大且侵犯縱隔，因此無法進(jìn)行手術(shù)。

一線治療后原發(fā)性腫瘤的PET/CT掃描檢查（第三周期650mg卡鉑（AUC5）加300mg紫杉醇（175mg/m2）聯(lián)合放療的3個(gè)周期）（B）。[2]

在檢查出非小細(xì)胞肺癌后，患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的keytruda治療。

從2019年6月到2019年12月，患者接受了第三周期的3個(gè)周期的卡鉑650mg（AUC5）加紫杉醇300mg（175mg/m2）聯(lián)合放療的一線治療。癥狀獲得了部分緩解，臨床癥狀和副臨床癥狀都有所改善。患者的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）/CT掃描顯示原發(fā)腫瘤的大小減小（12×7mm）（見圖1B），腫瘤標(biāo)志物值于2019年12月恢復(fù)正常。

盡管如此，該疾病在2020年5月繼續(xù)發(fā)展。PET/CT掃描顯示原發(fā)性腫瘤大小為28×29 mm（見圖2A），最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）11.2，與縱隔胸膜和主動(dòng)脈粘連。此外，左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的大小為9×6mm（見圖2B），左側(cè)門中的一些小淋巴結(jié)的尺寸小于10mm。

圖2。一線治療一年后病情進(jìn)展：原發(fā)性腫瘤（A），左鎖骨上淋巴結(jié)（B）。[2]

他檢測(cè)出PD-L1陽(yáng)性表達(dá)（25%），并被要求接受4個(gè)周期的阿利他、卡鉑和凱曲達(dá)的二線治療。然而，在2020年9月的PET/CT掃描中，他的病情表現(xiàn)并不穩(wěn)定。原發(fā)性腫瘤增加到26×35mm（圖3A）。此外，右鎖骨上淋巴結(jié)、前縱隔和氣管側(cè)的淋巴結(jié)以及兩側(cè)門部的少量淋巴結(jié)也有新的癥狀。

輸注NK細(xì)胞，獲得新療效

由于病情進(jìn)展，醫(yī)生給患者制定了新的治療方案。由標(biāo)準(zhǔn)的keytruda治療更改為自體NK細(xì)胞療法、吉西他濱、貝伐單抗的聯(lián)合治療。

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2020年10月，該患者住院接受吉西他濱/阿瓦斯汀聯(lián)合治療，通過6次輸注傳輸自體NK細(xì)胞。

　　圖3。聯(lián)合治療前后的原發(fā)性腫瘤。

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原發(fā)性腫瘤在二線治療后進(jìn)展（4個(gè)周期的阿力瑪、卡鉑、凱曲達(dá)）（A）。聯(lián)合自體NK細(xì)胞治療、吉西他濱、貝伐單抗（B）、3個(gè)月后（C）和6個(gè)月后，原發(fā)性腫瘤在治療結(jié)束時(shí)減少（D）。[2]

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自體NK細(xì)胞免疫治療：首先獲取了患者的外周靜脈血，并分離提取了免疫細(xì)胞，并對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行激活和增殖。活性和增殖培養(yǎng)21天后獲得的細(xì)胞數(shù)超過5×10^8個(gè)活細(xì)胞，其中NK細(xì)胞百分比超過60%，所有細(xì)胞樣本均安全。收集NK細(xì)胞后，通過靜脈途徑將其輸入患者體內(nèi)。

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患者在4.5個(gè)月內(nèi)接受6次自體NK細(xì)胞輸注療程，每3周一次（圖4）。在此期間，患者在第1天、第8天（每3周2個(gè)周期）加上阿瓦斯汀（400mg，每3周2個(gè)周期）與吉西他濱（1800mg）聯(lián)合治療。

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聯(lián)合治療4.5個(gè)月后的結(jié)果：當(dāng)患者進(jìn)食好轉(zhuǎn)時(shí)，干咳和胸痛的癥狀消失，患者的生活質(zhì)量顯著改善（圖5）。在使用聯(lián)合治療期間未觀察到明顯的副作用，并且肝腎功能評(píng)估在正常范圍內(nèi)（圖6）。

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2021年3月和2021年9月進(jìn)行的PET/CT掃描顯示，與聯(lián)合治療前相比，原發(fā)腫瘤的大小（圖3B，3D）顯著減少。此外，沒有發(fā)現(xiàn)兩側(cè)的縱隔淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)。

圖4。NK細(xì)胞治療的免疫表型監(jiān)測(cè)。該患者從2020年10月開始接受細(xì)胞治療。患者接受6個(gè)療程（每個(gè)療程1次輸注）的NK細(xì)胞治療4.5個(gè)月。每3周進(jìn)行一次輸注6次輸注。[2]

A、 生活質(zhì)量：患者總體情況好轉(zhuǎn)，癥狀急劇下降。B、 功能癥狀：6次輸注后患者的疼痛和咳嗽明顯下降。[2]

圖6。血液生化檢查。大多數(shù)生化標(biāo)志物：CEA，AST，肌酐在NK細(xì)胞治療前后維持在正常水平。在治療期間的某些時(shí)候，讀取的血細(xì)胞，白細(xì)胞和血小板略低于正常水平。A、 CEA，B。AST，C。肌酸酐，D。紅細(xì)胞，E。白細(xì)胞，F(xiàn)。血小板。[2]

在治療的全過程和治療后對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，到目前為止，尚未報(bào)告出現(xiàn)任何副作用，例如發(fā)燒，發(fā)冷，皮疹，高血壓/低血壓，嘔吐/酸痛，腹瀉，關(guān)節(jié)痛或肌肉疼痛。同時(shí)，每次治療后評(píng)估的臨床指標(biāo)仍在正常范圍內(nèi)，在造血系統(tǒng)，肝臟和腎臟中未觀察到毒性。

患者不再出現(xiàn)胸痛，咳嗽癥狀減輕，食欲增加，整體健康狀況得到改善。結(jié)合自體NK細(xì)胞免疫治療，吉西他濱和貝伐單抗對(duì)該患者的治療具有十分顯著的效果。

縱攬西方醫(yī)學(xué)腫瘤治療史200年，不難發(fā)現(xiàn):始于19世紀(jì)初的手術(shù)治療，經(jīng)過不斷發(fā)展，實(shí)現(xiàn)了治愈一小部分患者的目標(biāo):始于19世紀(jì)末的放射治療，發(fā)展到上世紀(jì)50年代，單獨(dú)或聯(lián)合的作用使得約1/3患者治愈;始于20世紀(jì)初的化療，又進(jìn)一步提高了腫瘤的治療效果。三種傳統(tǒng)治療方法走向極致，但遠(yuǎn)未達(dá)到人們期望的治療目標(biāo)。

腫瘤的免疫治療雖發(fā)展晚，但進(jìn)展快、前景好，并有望最終成為治愈腫瘤的重要武器。回望腫瘤免疫治療100余年發(fā)展簡(jiǎn)史，雖歷盡曲折坎坷，一度徘徊不前，但近二三十年腫瘤免疫治療所取得一系列矚目成就預(yù)示著充滿希望的未來。腫瘤免疫正帶領(lǐng)我們走在抗癌歷史的轉(zhuǎn)角處，相信“柳暗花明又一村”的美好未來即將來臨。

不管生的是一般的感冒，還是像憂郁癥一樣的精神疾病，或是有生命危險(xiǎn)的癌癥，所有的病癥都是身體細(xì)胞出了故障所引起的。”—-節(jié)選自《選擇健康》

沒有人能預(yù)知明天和意外哪個(gè)先來，免疫細(xì)胞儲(chǔ)存就像是給自己建了一座生命資源庫(kù)，當(dāng)需要時(shí)便可以取用。這種對(duì)健康的前瞻性，更多地是出于對(duì)生命的珍視。而今天的細(xì)胞永遠(yuǎn)比明天的細(xì)胞更年輕，所以在條件允許的情況下，盡早儲(chǔ)存年輕健康的免疫細(xì)胞，是對(duì)生命的一筆收益頗豐的投資。