一文讀懂：人體的抗病毒免疫

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大多數病毒感染時，會遇到障礙。機體中最有效的屏障是是皮膚和粘膜，以及腸道的化學環境 。

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第一，病毒通過胃腸道進入人體，包括輪狀病毒、腸腺病毒和甲肝病毒（HAV）。通常，病毒是通過人直接接觸或污染的飲食傳播的。

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第二，病毒通過呼吸道進入人體的。由流感病毒、鼻病毒、冠狀病毒、麻疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的呼吸道感染，通常通過氣溶膠飛沫傳播，及人與人之間的接觸傳播。

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第三，病毒通過皮膚或粘膜進入人體。如單純皰疹病毒（HSV）和水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）。尤其是HSV，可以通過小的割傷和擦傷感染口腔和生殖器粘膜、眼睛和皮膚。還有一些皰疹病毒，如Epstein-Barr病毒（EBV）和巨細胞病毒（CMV），以粘膜為靶點。CMV也可以從母親垂直傳播到嬰兒，很少通過輸血。HPV針對皮膚和粘膜，導致疣，并可能轉化細胞，誘發癌癥，如宮頸癌。

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第四，病毒可以通過昆蟲作為媒介進入皮膚。如西尼羅病毒、登革熱病毒、半林病毒和齊卡病毒。

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第五，病毒可以通過體液傳播。艾滋病毒（HIV）、乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）可以通過輸血或受污染的針頭直接進入血液傳染給人類。

大多數病毒只在靶細胞中復制，主要由病毒受體分布的決定。許多病毒使用兩種受體，如CD4和趨化因子受體5（CCR5）在HIV感染的T細胞上的表達。

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附著細胞受體后，病毒可能與細胞膜融合或內吞，然后通過與囊泡膜（包膜病毒，如HSV和HIV）融合進入細胞質或細胞核，或在細胞質中一次跨細胞膜或誘導內吞囊泡裂解（無核病毒，如Norwalk病毒和脊髓灰質炎病毒）。?然后，病毒利用宿主細胞機制和專門的病毒編碼蛋白在細胞內快速復制。一旦它們在細胞內繁殖，許多病毒就會誘導細胞溶解，以促進新的傳染性病毒（例如，痘病毒、脊髓灰質炎病毒和皰疹病毒）的釋放。在細胞不死亡的情況下，其他病毒通過細胞膜從受感染的細胞中釋放出來（例如艾滋病毒和流感病毒）。然而，病毒進入人體后，會遇到許多先天防御，并激活適應性免疫。

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接種疫苗，是戰勝病毒和對抗傳染病的核心方法。尤其是是慢性感染的病毒，如HIV和HCV。

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–02–

病毒感染，會引起機體廣泛的防御機制。先天免疫防御機制可阻止/抑制初期感染，保護細胞免受感染，或消滅被感染的細胞。

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先天性免疫，在適應性免疫活躍之前就早已啟動。對于免疫細胞活化的炎癥，通過先天免疫防御機制啟動適應性免疫，是至關重要的。先天免疫防御是通過模式識別受體（PRRS）啟動的。他可以識別病原體相關分子模式（PAMP），包括TLRs、NLRs和 RLHs，以及AIM2中缺失的傳感器分子。

• 細胞傳感器促進IL-1，IL-18、I型（α/β)-IFN）、干擾基因和炎癥因子及趨化因子的表達。
• TLRs是由許多細胞表達的細胞表面或內小體膜結合蛋白，包括DC細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和實質細胞。在大多數細胞類型中，TLRs的表達在很大程度上是可誘導的，一些（TLR7/8/9）在專門的漿細胞樣DCS高水平上表達，以快速產生IFN。?不同的TLR分子識別特定的病毒產物，如單鏈和雙鏈RNA（TLR3和TLR7/8）或雙鏈DNA（TLR9），如下表：

• 視黃酸誘導基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相關基因（MDA-5）介導病毒核酸的細胞質識別。這些激活線粒體抗病毒信號（MAVS）,以刺激干擾素-I生成,并激活炎癥小體，而炎癥小體是促進caspase的激活,并誘導促炎癥的IL-1β和IL-18產生的分子復合物。

• NLRPs是PAMPS的第二類胞漿傳感器，通過適配器蛋白ASC激活炎癥小體。這些包括NLR P（或NALP）、NOD和IPAF/NAIP受體。有三種主要的炎癥體參與了抗病毒免疫：NLRP3炎癥體、RIG-I炎癥體和AIM2炎癥體。先天防御系統由多種細胞成分和許多特殊蛋白質組成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs，他們通過I型IFN受體發揮作用，并引起100多種基因變化。這種“抗病毒狀態”的后果之一是抑制細胞蛋白質合成和防止病毒復制。

多個白細胞亞群參與先天免疫，包括巨噬細胞、DC細胞、中性粒細胞、NK細胞、NKT細胞和γδT細胞。

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–03–

先天免疫通常會減緩而不是阻止病毒的感染，可以給適應性免疫反應贏得時間。

• 抗體，通過與游離病毒顆粒結合起作用，阻斷宿主細胞的感染 。
• T 細胞，主要是識別和破壞病毒感染的細胞，或啟動炎癥反應。

在脾臟和淋巴結，B細胞濾泡，T細胞，B細胞遇到抗原后激活。其中，一部分活化的B細胞成為短壽命漿細胞，而另一部分則移動到B細胞的邊緣，并通過在B細胞MHC-II上呈遞抗原肽與抗原特異性CD4+T細胞相互作用。

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活化的B細胞，在CD4+Tfh細胞的幫助下啟動生發中心（GC）反應，確保體細胞的高突變和親和力成熟，以選擇高親和力、產生抗體的長壽命漿細胞以及記憶B細胞。抗體結合表達在天然蛋白質表面的表位，阻止病毒附著或滲透到目標細胞。之后通過CDC或者ADCC的作用，裂解病毒。偶爾，抗體結合病毒的FC受體結合可能導致感染，并導致更嚴重的組織損傷，發生在登革熱和HIV感染。

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參與保護人體粘膜表面的抗體主要是IgA，IgG也可能具有保護作用，特別是在陰道粘膜等部位 。這兩種抗體同型主要作用于阻斷上皮細胞的感染。

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與IgG抗體相比，IgA 抗體的持續時間要短得多，這在一定程度上解釋了為什么對粘膜病原體的免疫，通常比對全身病毒感染的免疫時間短得多。

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免疫記憶，是適應性免疫的主要特征。疫苗學的目的是誘導長期免疫記憶，以防止再感染 。在感染某些病毒后，記憶可能會延長，可能對宿主的生命有影響（天花病毒?）。?

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記憶的定義，是特異性淋巴細胞和產生抗體的漿細胞的持續存在，而不是抗原的持續存在，以誘導淋巴細胞的持續激活。

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體液記憶涉及骨髓中的長壽命漿細胞，這提供了一個持續的低水平血清抗體來源。體液免疫的維持也涉及一群穩態維持記憶B細胞，這可能是維持穩定數量的長壽命漿細胞所必需的。

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記憶T細胞池由IL-7和IL-15控制的低水平穩態分裂調節。對于記憶CD8+T細胞來說，IL-7對于存活是至關重要的，而IL-15對于維持記憶T細胞池大小的低水平增殖是至關重要的。

▉?效應T細胞和記憶T細胞分化

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▉?低水平持續感染引起T細胞衰竭

由于長期暴露于持續性病毒刺激，T細胞受到持續刺激。效應T細胞失去效應功能，記憶T細胞特征缺失。T細胞衰竭便發生了，不再搭理病毒了。

主要參考文獻

• Kanneganti TD. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol 2010;10:688–98.
• Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15:486–99.
• Mueller SN, Gebhardt T, Carbone FR, et al. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol 2013;31:137–61.
• Barry T. Rouse, Scott N. Mueller，Host Defenses to Viruses，Clinical immunology，Book ? 5th Edition ? 2019