一文讀懂丨人類衰老過程之免疫衰老

如圖：以女性為例身體器官衰老年齡和組織功能衰老進程（見圖1、圖2）

衰老本身有6大特性。

①普遍性：即一切生物體都會發生衰老。

②內在性：衰老過程是生物體內自發的必然過程，即使是生活在最適宜的環境中也會逐漸衰老。

③進行性：衰老是隨著時間的推移而不斷發展的過程。

④有害性：衰老使生物體的生理機能降低，增加了生病和死亡的機會。

⑤個體差異性：在同一類生物中，不同個體間衰老的進程是不同的，尤其在生命的后期，這種差異性更為明顯。只有那些衰老較慢的個體才有可能獲得長壽。

⑥可干擾性：衰老雖然是內在的自發過程，但外界條件可以加速或延緩這種過程的進行。如環境溫度可以改變動物的壽命。正因如此，人們才有可能通過改善生活環境去謀求長壽。

生理學角度看，衰老是由新陳代謝減退而引起的。新陳代謝是生命活動的基本特征之一，它包括合成代謝和分解代謝兩方面。假若分解代謝高于合成代謝，人就開始衰老，如果新陳代謝一旦停止，人的生命活動也就結束了。在人的一生中，上述變化是普遍存在的，因此衰老是不可避免的。生理性老化是不可避免的自然規律，而病理性老化則是可以防止和推遲的。為了同衰老進行斗爭，人們曾對衰老的機制進行了廣泛的研究。但是，至今為止有關引起衰老的機制尚未徹底搞清楚。

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2016年，“中國國民衰老指數研究項目啟動會議上提出四個衰老指數理論假說：

??·?國民衰老指數可以通過客觀可量化的方式被定義和測量，測量值隨年齡增加而線性增加或減少

??·?九大維度的檢測可以區分個體衰老差異

??·?衰老指數可以指導抗衰干預以及治療方式

??·?九大維度的檢測可以評估抗衰老干預方式

其中，免疫衰老（Immunosenescence）主要表現為機體對內外源性抗原的免疫應答能力下降，對新抗原的反應性缺失、疫苗的保護作用及已建立的免疫記憶反應遲鈍，導致個體隨年齡增長對感染性疾病的防御能力、抗腫瘤能力、清除衰老細胞能力下降。免疫衰老是人類衰老過程中最重要的原因之一。因此，本文選擇從免疫衰老入手，探討年齡與關鍵功能指數間的內在聯系。（衰老指數的九大維度如圖3）

免疫系統 (Immune System) 是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統，由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成，具有識別和排除抗原性異物、與機體其他系統相互協調，共同維持機體內環境穩定和生理平衡的功能。其中，淋巴細胞是最重要的免疫細胞之一，主要包含T細胞、B細胞及NK細胞。

醫學研究顯示，人體百分之九十以上的疾病都與免疫系統失調有關，因此對于免疫衰老的了解和提前的預防對于個人的健康、壽命以及生命質量有非常重要的意義。

免疫衰老的主要免疫學表現有三，一是免疫應答受損，對新的病原體缺乏反應性，意即對外界病理性因素與細菌、病毒、寄生蟲等反應能力下降；二是免疫保護作用減弱，意即機體抗拒體內外不良因素如癌變等的保護作用下降或消失；三是影響已建立的免疫記憶反應，這是指曾經發生過比如疫苗免疫的反應能力減退或消失。

3.1 免疫衰老的評價指標

T細胞是免疫系統的主力軍，由一群功能不同的異質性淋巴細胞組成，在胸腺內分化成熟，可產生特異性免疫反應（細胞性免疫），其免疫功能主要包含抗胞內感染、瘤細胞與異體細胞等。

目前國際上較流行的免疫衰老評價指標有三種：T細胞動態平衡、T細胞受體多態性和胸腺活力，這三種評價指標可以準確量化免疫系統衰老。

3.2 文獻及實驗實例

3.2.1 T細胞亞群分析

T細胞是相當復雜的不均一體，不斷在體內進行更新，因此在同一時間內可以存在不同發育階段或功能的亞群。T細胞按照功能和表面標志大致可分為幾個種類：細胞毒T細胞，主要負責消滅受感染的細胞；輔助T細胞，可以增生擴散來激活其他類型的產生直接免疫反應的細胞，通過調控或者“輔助”其他淋巴細胞發揮功能；調節/抑制T細胞，負責調節機體免疫反應，維持自身耐受和避免免疫反應過度；記憶T細胞，當抗原二次感染機體時，直接增殖、分化產生抗體。

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細胞亞群分析通過檢測淋巴細胞各亞群數量及比例的變化來評價機體細胞免疫應答完整性和反應性。2016年，北京協和醫院感染內科李太生主任等專家，將歷時10年完成的一項大規模健康人群免疫功能研究發表在衰老領域國際排名第一的《衰老（Aging）》雜志上（Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults），被認為是淋巴細胞亞群研究在人類健康領域的重要應用。

研究顯示，隨著年齡增長，“免疫系統指揮中樞總司令”CD3細胞總數變化不大，青年組、中年組、老年組分別為690、708、698。但CD3細胞指揮的“兩大軍種”，即“現役部隊”（記憶細胞總數）和“民兵預備役”（純真細胞總數）缺呈現明顯的變化態勢。其中，純真細胞均值在青年組、中年組、老年組分別為271、249、226，而記憶細胞的均值在青年組、中年組、老年組分別為419、459、472個單位。（見圖5）

這是因為，每當機體受到外界抗原刺激，純真細胞就會增殖分化為記憶細胞，迅速發揮抵抗病原體功能。隨著機體的衰老，從純真細胞增殖分化來的記憶細胞越來越多；相應地，純真細胞變得越來越少。隨著年齡的增長，因為缺少了純真細胞的儲備，一旦發生感染很難控制。

此外，人體淋巴細胞中的抗原遞呈細胞在機體被病原體傳染時，會通過一個叫“CD28”的重要輔助信號受體，向CD4傳遞預警信號，由T細胞前往執行“消滅”任務。研究發現，隨年齡增長，人體免疫細胞CD28逐漸減少（均值在青年組、中年組、老年組分別為348、290、191個單位），導致信號傳遞能力衰減，使淋巴細胞不能及時識別和清除外界病原微生物，機體對病原體的抵抗能力下降。這一點也解釋了隨年齡增長，機體接種疫苗效果差的原因。

2015年-2017年10月，采用先進的流式細胞測定等技術，對3組（229/100/62人群）受測者分別檢測分析了淋巴T細胞亞群、衰老相關T細胞亞群、TRECs表達水平，結合年齡、性別等因素對免疫衰老程度進行了初步探討。

結果顯示，不同類淋巴細胞亞群隨著年齡階段的變化呈現出自身的變化特點。通過統計學Pearson Correlation Tests (alpha=0.05) 分析初步顯示：年齡與總T細胞（CD3）量值呈負相關的關系，年齡越大，T細胞CD3百分比越低；男女性別和NK細胞量值相關，男性的NK細胞百分比高于女性；在30-50青中年年齡段有波動明顯趨勢。

（年齡與T細胞CD3百分比、性別與NK細胞百分比見圖6）

3.2.2 T細胞受體Vβ多態性分析

測定并分析了100例樣本中T細胞受體多態性的豐富程度，并依據此來判斷機體的免疫應答能力和衰老程度。圖7中的“峰”代表T細胞種類的豐富程度，越豐富表示免疫系統越年輕。

3.2.3 胸腺活力

胸腺在免疫系統中扮演著不可或缺的角色。由骨髓產生的T細胞隨血液進入胸腺，并經胸腺激素的影響，約有5%的胸腺細胞發育成為具有免疫功能的成熟T淋巴細胞。胸腺在嬰兒出生后一年左右時體積最大，到青春期后逐漸退化，其體積以每年3%的速度變小，并逐漸萎縮、被脂肪組織替代。隨年齡增長，胸腺細胞數量大大減少，血液中胸腺激素濃度明顯下降，導致免疫功能減退。針對胸腺功能的TRECs水平檢測可以直接反應胸腺輸出功能及免疫系統的衰老程度。

進行的樣本分析中檢測結果顯示，60歲以前不同年齡組之間胸腺功能差異顯著，60歲以后胸腺功能處于較穩定水平，差異不顯著。（見圖8）

4.1 免疫衰老 – 機體重要的衰老信號

衰老是人體發展的自然規律，其影響機制非常復雜。就免疫系統而言，機體隨年齡的增大，免疫系統構成及其功能發生變化，包括外界的抗原刺激反應的減退，對自身抗原免疫應答的亢進，以及免疫監控的失調。當免疫系統的生理性衰退發展到一個臨界值時，則為病理性的衰老——疾病。

4.2 免疫系統與功能的動態變化

隨著年齡的增長、機體的衰老，更多純真細胞被征調形成記憶細胞，因而純真細胞越來越少，記憶細胞積累越來越多。隨著年齡增長，由于缺少了純真細胞的儲備，一旦發生感染很難控制，腫瘤細胞也有了可乘之機。

機體如果擁有比同齡人更多的純真細胞，則意味著更高的免疫力儲備以及免疫系統衰老的放緩。此結論從免疫功能的角度讓抗衰老和早期預防癌癥有了一定的依據和可行性。

4.3免疫功能評價方式及重要意義

當前國際上較流行的免疫衰老評價指標主要有三種，分別是T細胞動態平衡、T細胞受體多態性和胸腺活力。進行免疫功能評價對個體有重要意義。當免疫功能評價結果不佳時，可及時進行調理，如調整心態、健康飲食中醫調理，以及免疫重建等，避免機體細胞免疫功能減弱，造成免疫功能低下，易引發感染和疾病。我們提供了一位客戶接受免疫調理前后的主要數據變化。（見圖10）

比較免疫重建調理前后的數據變化可見，免疫衰老是可以被干預的。相較調理前，接受抗衰老干預者的老年型細胞數目減少，同時淋巴細胞總數、純真T細胞、TCM、Tn以及青年型細胞數目均有增加。接受抗衰老干預150天后，T細胞受體多態性有明顯增加。（見圖9）

人體衰老過程中免疫功能明顯減退，罹患疾病的風險逐漸增大。因此，在年輕、健康的情況下提取優質的、免疫活性高的免疫細胞，在嚴格操作流程下長期儲存，成為當前醫療科技界的新選擇。等發生癌癥等疾病，可使用技術擴增并回輸人體進行免疫細胞治療；同時，儲存的免疫細胞也可隨時使用，來提高人體免疫力、抗衰老及預防腫瘤。

免疫與衰老的研究正如火如荼的發展，免疫系統作為研究衰老的細胞和分子變化的基礎已受到越來越多學者的重視。應用免疫細胞技術增強免疫功能，延緩衰老進程和疾病發生，在國內外的應用中逐漸得到肯定。此外，在衰老相關性疾病的治療中，越來越得到重視，并取得了重大突破。T細胞作為體內最強最優秀的免疫細胞，是抗病抗癌的精銳之師，檢測體內T細胞狀態可以有效掌握身體免疫健康狀況。