免疫治療時代 ，探索用于癌癥治療的NK細胞策略

2022年2月，國家癌癥中心發布了最新一期的全國癌癥統計數據，從全國682個癌癥監測點中遴選487個高質量監測點，覆蓋人口達3.8億，詳盡闡述了2016年中國癌癥疾病負擔情況。2022年中美兩國癌癥數據：中國新發癌癥人數為美國2倍，死亡人數為5倍。

中國作為全球發展中最大國家，隨著經濟飛速發展，人們不良生活習慣和環境污染等因素使得惡性腫瘤發病率與衰亡率均逐年上升，腫瘤已成為威脅國人生命健康首要要素，使得讓腫瘤干預問題面臨嚴峻考驗。

目前傳統干預腫瘤方法包括手術、放療和化療三種，但效果均不盡人意，且對人體會產生不同程度副反應。

近年來，隨著生物技術的飛速發展，免疫療法可以說開創了腫瘤治療新紀元。這種“新型”抗癌方式，也讓科學家們爭相投入探索更具潛力的免疫細胞治療中，為癌癥免疫治療提供更多可選擇的策略。

自然殺傷細胞（NK細胞）就是其中的一種。它的抗癌廣譜性受到了一眾科學家的追捧，而NK細胞也同樣不負眾望，顯示出良好的腫瘤殺傷效果，基于NK細胞的多種抗癌策略也得到了進一步開發。

近日，學者在《International Journal of Molecular Sciences》發表了綜述，進一步總結了癌癥免疫治療和自然殺傷細胞（NK細胞）這一領域的發展概況，幫助人們了解這一種細胞在癌癥治療領域的潛力與應用。

NK細胞，也稱自然殺傷細胞（Natural Killer Cell），來源于骨髓淋巴樣干細胞，其分化、發育依賴于骨髓及胸腺微環境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴結。

NK細胞對幾乎所有常見的癌細胞類型都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等；對多重耐藥腫瘤細胞同樣具有殺傷作用，被醫學界公認為抗癌衛士。

在20年前治療晚期白血病患者過程中，NK細胞介導的免疫療法已成為一種安全有效的療法。隨著時間的推移、醫學研究的深入、醫療技術的發展，有關NK細胞的抗癌研究呈指數增長，成為免疫療法創新的主要領域。

NK細胞對癌細胞的殺傷作用具有直接、靈敏、反應速度快等特點?？煞翘禺愋灾苯託[瘤細胞，這種天然殺傷活性既不需要抗原參與，也不需要抗體參與，且無MHC限制。

除了具有強大的殺傷功能外，還具有很強的免疫調節功能，與機體其他多種免疫細胞相互作用，調節機體的免疫狀態和免疫功能。

臨床研究發現NK細胞過繼免疫治療惡性腫瘤具有良好的應用前景，對多種實體瘤和血液系統惡性腫瘤均有一定效果。

NK細胞游弋在全身血管行使免疫監視功能，能在第一時間發現并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細胞，因此被醫學界公認為抗癌第一道防線。

除了直接誘導細胞毒性外，NK細胞還通過產生促炎性細胞因子（包括IFNγ和TNF）對轉化細胞作出反應。這些多效性蛋白質除了能夠增強細胞毒性CD8+T細胞反應外，對癌細胞具有強大的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。

NK細胞療法主要有兩種形式：一種是在體內利用患者自身的NK細胞，通過注射抗體或施用檢查點抑制劑來對抗腫瘤；另一種是過繼轉移，即在體外擴增和激活同種異體來源的NK細胞，然后輸注回患者體內。

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1.免疫細胞治療是繼手術、化療和放療之后的第四種治療方法。NK細胞治療配合放化療，可以有效清除手術不能完全切除的腫瘤細胞;

2.NK細胞治療聯合放化療，可以提高放化療的療效，降低副作用;

3.對于不適合做手術或者放化療的晚期癌癥患者，NK細胞治療是其較好的選擇;

4.術后定期采用NK細胞治療，可以預防癌癥的復發和轉移;

5.減緩癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命質量，延長患者的生命周期;

6.亞健康人群，采用NK細胞治療可以降低患癌風險。

與傳統治療方式相比較，NK細胞免疫療法側重利用人體自身的免疫機制，對復發、難治性腫瘤患者表現出突破性療效。

近年來，已經有許多癌癥的治療研究采用了NK細胞。截至2020年6月，NK細胞治療的臨床研究761項，主要分布在東亞196項、美國213項、北美219項。涵蓋了急性髓系白血病、神經母細胞瘤、惡性膠質瘤、B細胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌等。

同時，NK細胞療法也開始成為資本市場競爭的新焦點。例如，全球制藥巨頭企業賽諾菲斥資3.08億歐元加入了NK細胞療法賽道，收購了開發NK細胞療法的生物技術公司Kiadis。

20年前，NK細胞介導的免疫療法就被認為是晚期白血病患者的一種安全有效的治療方法。近年來，以NK細胞為基礎的癌癥治療領域呈指數級增長，目前已成為免疫治療創新的主要領域。

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正常人每天會新陳代謝數千萬個細胞，健康人的NK細胞免疫功能足夠強大，可以及時清理癌變的細胞。

但對于癌癥患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細胞在骨髓內的分化、成熟；另一方面，因為癌細胞的侵害，身體中殘存的NK細胞戰斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細胞的情況。

所以，健康時的NK細胞比得病時的細胞活性更強、殺傷力更勝一籌。

個體從接觸危險因素到體內出現癌變需要5-20年的時間，在這個期間NK細胞與體內的癌細胞“此消彼長”，不斷“博弈”，發生著對抗。NK細胞隨著時間推移活性、殺傷力和數量會受到癌癥的影響不斷下降，癌癥中、晚期患者的NK細胞往往已經發生嚴重的受損，無法消滅腫瘤細胞，造成癌癥的復發和轉移。

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對作為守衛機體健康的NK免疫細胞功能的不斷深入研究，也為治療癌癥提供了一個契機——通過細胞工程的方法恢復或者重建NK細胞抗腫瘤的能力，提高NK細胞對腫瘤免疫治療的效果；或通過體外擴增、激活并儲存健康時的NK細胞，一旦腫瘤發生就可以利用健康的NK細胞來提高腫瘤的治愈率、減少患者的死亡率。未來，隨著在多個腫瘤領域的研究滲透，NK細胞有望給更多的患者帶來新的選擇。