NK 細胞療法：癌癥治療的新星

中國吉林大學第一醫院腫瘤中心的研究人員Nawen Du, Feifei Guo等2021年8月在Cancers (Basel).發表了題為NK Cell Therapy: A Rising Star in Cancer Treatment的研究報告指出：NK 細胞療法：癌癥治療的新星。

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研究報告指出，這是一種稱為免疫療法的癌癥治療方法已在醫學領域流行起來。在這種情況下，免疫細胞被增強以有效對抗癌癥。自然殺傷（NK）細胞是一種在免疫療法中具有顯著應用潛力的免疫細胞。研究證明癌組織中 NK 細胞的數量低于正常水平，這有助于癌細胞的生長。此外，NK細胞的免疫功能會受到損害，從而干擾抗癌免疫。正在進行許多研究，以制定基于增加 NK 細胞數量和增強其活性的癌癥治療策略。

在過去的十年中，癌癥免疫療法經歷了復興，尤其是免疫檢查點阻斷和嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法的成功。盡管已經觀察到持久的臨床緩解，但只有少數患者受益，副作用仍然是一個問題。

自然殺傷 (NK) 細胞是先天免疫系統的關鍵組成部分。多項臨床研究證實了 NK 細胞與癌癥發展之間的密切關系。NK細胞細胞毒性較低的個體更容易患癌癥。此外，具有較高激活受體表達和較高 NK 細胞細胞毒性的個體患癌癥的風險降低，預后更佳。這些事實強調了 NK 細胞在癌癥免疫監視中的重要作用。

與其他免疫療法相比，NK細胞療法有其優勢。憑借其主要組織相容性復合物 (MHC)-抗原刺激獨立的細胞毒性、更好的安全性和“現成”制造的高可行性，NK 細胞顯示出治療癌癥的巨大潛力。

然而，癌癥患者體內NK細胞的數量和活性普遍受到抑制，NK細胞的功能受到癌癥微環境中一系列抑制因素的影響；因此，專注于恢復 NK 細胞效應功能的策略正在臨床試驗中進行研究。

除了將 NK 細胞輸注作為單一療法外，還探索和證明了根據該過程各個方面的各種優化方法，包括 NK 細胞的來源、擴增、持久性、靶向性和細胞毒性。

此外，NK細胞輸注與其他化合物，包括細胞因子和抗體相結合，顯示出更好、更安全的治療效果。因此，該研究報告就NK細胞在癌癥治療中的作用機制以及NK細胞治療在臨床實踐中的現狀進行了探討。

NK 細胞生物學和功能

人 NK 細胞來源于骨髓中的 CD34+ 造血干細胞，廣泛分布于淋巴和非淋巴組織，如血液、肝臟、子宮和脾臟。

對 NK 細胞特性和表型的分析表明，具有不同成熟階段和解剖位置的 NK 細胞群存在功能異質性。不同成熟階段和功能特征的 NK 細胞通過受體的表達來區分。CD56 是 NK 細胞上表達的重要標志物，提供了 NK 細胞的功能分類。

人 NK 細胞可分為 CD56bright 和 CD56dim 亞群，這兩個亞群都參與抗癌免疫，具有不同的功能作用，如下所述。大多數未成熟 NK 細胞主要轉變為次要的 CD56bright 細胞群（約 5%），然后下調 CD56 表達并轉化為主要的 CD56dim 細胞群（>90%），開始表達 CD16（FcγRIII）并獲得強大的細胞毒性。幼稚 CD56bright NK 細胞主要存在于扁桃體、脾臟和淋巴結中，組織駐留 NK 細胞主要是 CD56bright。

作為先天免疫系統的介質，NK細胞具有兩個主要功能：細胞毒作用和免疫調節。在沒有預激活的情況下，NK細胞可以通過釋放穿孔素和顆粒酶來識別和殺死異常細胞。

此外，殺傷激活受體 (KAR) 刺激 NK 細胞可誘導死亡配體的表達和釋放，包括腫瘤壞死因子-α (TNFα)、Fas 配體 (FasL) 和 TNF 相關的凋亡誘導配體 (TRAIL) ，觸發凋亡途徑。

作為調節細胞，NK 細胞分泌一組細胞因子和趨化因子，包括干擾素-γ (IFN-γ)、白細胞介素 (IL)-10、CCL3、CCL4、CCL5 和淋巴細胞趨化素，它們可以連接先天免疫和適應性免疫。

NK 細胞活性由 NK 細胞上表達的受體精確調節。正信號激活受體和負信號抑制受體共同介導 NK 細胞與靶細胞相遇的結果。許多 NK 細胞抑制受體對 MHC I 類分子具有特異性，這些分子幾乎在每個健康細胞中都表達，但在感染細胞或癌細胞中不存在。通過識別自身分子，MHC-I，NK 細胞使用它們的抑制性受體、殺傷性免疫球蛋白樣受體 (KIR)（人）/Ly49（小鼠）來檢測“丟失的自我”。另一種抑制性受體 CD94-NKG2A 異二聚體在人和小鼠物種中均有表達。

NKG2A 在細胞質尾部具有基于免疫受體酪氨酸的抑制基序，在與非經典人類白細胞抗原 (HLA) I 類分子 HLA-E 結合后觸發抑制信號，該分子通常由所有細胞表達。

此外，抑制性白細胞免疫球蛋白樣受體-1 (LIR-1) 也在與 HLA-G 結合的 NK 細胞上表達，在識別 HLA I 類分子方面補充了 KIR 和 CD94/NKG2A 。其他抑制性受體包括 TIGIT、CD96、LAG3 和 PD-1，對于維持 NK 細胞的自我耐受性至關重要。然而，這些受體隨著癌癥進展而上調，導致 NK 細胞耗盡狀態。這些“檢查點”是癌癥免疫治療中的藥物靶點。

NK 細胞對于防御致癌作用至關重要

在接受同種異體干細胞移植的白血病患者中，NK 細胞是第一個在 T 細胞發揮其功能之前出現并發生反應的淋巴細胞。

此外，具有較高 NK 細胞細胞毒性水平的個體癌癥發病率較低，證明了 NK 細胞的強大免疫監視能力。CD56dim 亞群構成循環（血液、肺和脾臟）中的大多數 NK 細胞，具有更強的細胞毒性和對癌細胞刺激的更高反應性。盡管它們的豐度相對較低，但 CD56bright NK 細胞在響應 IL-12、IL-15 和 IL-18 的刺激時具有很強的細胞因子和趨化因子產生能力。

此外，通過產生 IFN-γ 和趨化因子，NK 細胞促進樹突狀細胞、巨噬細胞和 T 細胞的成熟和活化，從而發揮其抗癌功能。這種免疫調節特性證明了 NK 細胞在對致癌作用的早期免疫反應中的重要作用（圖 1）。

循環 NK 細胞被淋巴細胞分泌的趨化因子招募到致癌部位，而效應器功能由表面受體傳遞的信號不平衡觸發。NK 細胞激活受體的配體通常在正常細胞上表達不佳。然而，在癌細胞中，異常的細胞增殖會導致 DNA 復制應激和基因組不穩定性，最終誘導應激細胞中 NKG2D 和 DNAM-1 配體的表達。

NK 細胞上激活受體 NKG2D 和 DNAM-1 的表達也調節其在急性髓性白血病 (AML)、骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤和卵巢癌患者中的裂解能力。

此外，響應 CD16 識別觸發 ADCC。IgG-Fc 受體的不同同種異型觸發 NK 細胞介導的 ADCC 的不同活性，這可以預測臨床試驗的結果。增強 NK 細胞介導的 ADCC 的策略，包括 Fc 片段修飾或抗體工程，正在作為治療選擇進行研究。還正在探索預防 CD16 脫落或與靶向 NK 細胞中共同受體的藥物聯合使用。

此外，癌細胞失去或下調 MHC I 分子的表達以逃避 CD8+ T 細胞的識別，這將打破 NK 細胞的抑制狀態，從而觸發其效應功能。NK 細胞快速合成穿孔素和顆粒酶并將其釋放到突觸間隙中，從而引發細胞凋亡，而死亡配體介導的細胞凋亡則發生較晚。

在幾項試驗中，同種異體 NK 細胞介導血液癌細胞的裂解，這與基于 KIR 配體錯配的更好結果相關。此外，NKG2A 和 LIR-1 的雙重阻斷可提高 KIR-NK 細胞的細胞毒性，并導致 AML 或急性淋巴細胞白血病細胞的顯著殺傷；因此，癌細胞裂解需要消除對 NK 細胞的抑制作用。

NK 細胞在抗癌過程中是必不可少的，盡管它們在腫瘤微環境 (TME) 中具有較差的浸潤性和較低的細胞毒性能力。由于癌癥的發生和發展與NK細胞的功能障礙有關，因此增強NK細胞的功能是抗癌免疫的必要條件。

NK細胞療法

自體 NK 細胞的過繼轉移被認為是一種可行的方法，因為 NK 細胞來源方便，不需要免疫抑制，并且移植物抗宿主病的風險低。然而，外周血中循環 NK 細胞數量的增加未能產生預期的治療反應，這可能是由于自身 HLA 分子的抑制。此外，與同種異體 NK 細胞相比，自體 NK 細胞通常來自經過大量預處理的患者，其擴增效率和細胞毒性有限。因此，這些限制限制了自體 NK 細胞輸注的持續探索。

在同種異體 NK 細胞輸注治療中，供體 NK 細胞上表達的抑制性 KIR 與受體的 HLA 配體之間的不匹配會引發 NK 細胞的同種異體反應性。為了避免受體對同種異體 NK 細胞的免疫排斥，在過繼轉移之前需要進行非清髓性化療。研究表明，AML 患者在大劑量環磷酰胺和氟達拉濱輸注半相合 NK 細胞后可達到完全緩解。值得注意的是，淋巴清除調理治療有助于顯著增加內源性 IL-15 水平，這對于供體 NK 細胞的擴增和持久性至關重要。

總體而言，已經探索了各種增強 NK 細胞輸注活性的策略。

NK細胞作為重要的免疫調節細胞，在癌癥免疫監測中發揮著重要作用。然而，在癌癥進展過程中，NK細胞的功能和特征會受損或發生轉變。由于多種免疫抑制因子，尤其是 TGFβ，NK 細胞在 TME 中的功能受到抑制。因此，越來越多的研究通過細胞因子和阻斷抗體來增強 NK 細胞的抗癌功能。技術限制阻礙了 NK 細胞療法的發展。然而，技術進步促進了 NK 細胞的產生、擴增和離體基因改造，從而增強了 NK 細胞治療的抗癌特性。NK細胞療法單獨或聯合其他藥物的治療效果已在多項臨床試驗中得到廣泛證實，進一步的臨床前研究正在進行中。因此，有理由相信 NK 細胞療法可能是一種有前途的癌癥治療選擇。