作者：Liz Zee
導讀：?FDA批準的第一個基因療法是活的藥物：從癌癥患者身上提取的免疫細胞被設計成靶向腫瘤細胞。然而，對于許多患者來說，這些先進的治療方法并不能帶來持久的緩解?，F在，紐約基因組中心(New York Genome Center)和紐約大學(New York University)的科學家們開發了一個基因篩選平臺，以識別能夠增強免疫細胞的基因，使它們更持久，并提高它們根除腫瘤細胞的能力。
昨日（3月16日），該研究論文發表在《Nature》上，題為“A genome-scale screen for synthetic drivers of T cell proliferation”，描述了合成基因程序的發現，該程序能夠重組T細胞，使它們更有效地發現并抗擊癌細胞。該研究團隊分析了人類的多個T細胞亞群中近12000個不同基因的影響。這項大規模的基因篩查的目標是精確地識別那些能夠使T細胞增殖的基因，并了解這些基因如何影響與抗癌相關的免疫細胞功能的其他方面。
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04494-7
以前對T細胞進行設計主要是通過仔細選擇癌癥或組織特異性蛋白(抗原)來靶向特定類型的腫瘤。自30多年前首次開發以來，嵌合抗原受體(CAR)-T細胞療法已被證明在靶向血癌細胞方面非常有效，從而出現了多種FDA批準的CAR-T療法。CAR-T細胞的表面有抗原受體，可以識別癌細胞上的特定蛋白質，從而鎖定并摧毀它們。一些患者在接受CAR-T細胞治療后甚至十年都沒有癌癥復發，因為早在幾年前引入的T細胞仍在發揮作用。但是生物醫學面臨的主要挑戰之一是知道為什么大多數接受CAR-T細胞治療的癌癥患者不能獲得持久的緩解。
LTBR -工程CAR – T細胞、常規CAR – T細胞與CD19+血癌細胞混合
該研究的資深作者Sanjana博士解釋說:“迄今為止，T細胞的基因工程一直專注于尋找新的抗原或新的CARs。我們采取了一種截然不同的方法：與其改變抗體，不如嘗試加入基因，將T細胞轉化為更具攻擊性的抗癌細胞。這些修飾基因在血癌中的效果很好，我們相信它們可能會在多種抗原和實體腫瘤中發揮作用?！?/p>
通過將篩選出來的修飾基因與現有的CARs結合，研究人員能夠改造T細胞，使其更有效地消除腫瘤細胞。其中一種特殊的修飾基因——淋巴細胞毒素受體(LTBR)可以促進T細胞的增殖，會有更多“年輕有活力”的T細胞，并且不會隨著時間的推移而衰竭。添加LTBR也會使T細胞分泌更多的細胞因子，這對T細胞的抗腫瘤活性至關重要。細胞因子在使T細胞更好地與體內其他免疫細胞溝通并協同攻擊癌癥方面發揮著重要作用。有趣的是，LTBR在T細胞中通常不表達，這突出了基因組大規模篩選尋找激活全新細胞程序的基因的能力。
“我們的目標是利用現有的免疫療法，使其變得更好。我們也沒有想到LTBR可以如此顯著地增強CAR療法。這是邁向下一代CAR-T細胞治療發展的重要一步，”該研究的第一作者Mateusz Legut博士說。研究小組發現，添加LTBR可以重新連接T細胞的基因組，從而觸發許多其他增強T細胞功能的基因的表達。該團隊通過將基因過表達篩查與單細胞基因組學相結合，能夠快速了解LTBR和類似修飾基因的作用。
他們開發的新方法OverCITE-seq允許研究人員測試不同修飾基因對T細胞的細胞狀態的影響，其中包括每個基因的表達，裝飾細胞表面的蛋白質以及每個細胞表達的獨特T細胞受體（克隆型）。OverCITE-seq為研究人員提供了一個詳細的圖片，說明每個修飾基因是如何提高T細胞活性的，并且在一個單細胞實驗中對所有排名前列的基因都是這樣做的。對于LTBR，這提供了一個早期的線索，表明大量的基因正在發生變化，這使得研究人員進一步確定了一種被稱為NF-kB的基因表達調節劑，這種調節劑驅動了這些變化。這種LTBR驅動的深度重編程也出現在所謂的非常規T細胞中，例如γδ T細胞，其豐度低于常規T細胞，但可以靶向更多樣化的腫瘤。
“最令人興奮的是LTBR和其他高排名基因改善了CAR-T細胞和γδ T細胞的抗原特異性應答。如果在體外和臨床試驗中得到驗證，這可能對未來CAR-T細胞治療淋巴惡性腫瘤和其他癌癥具有深遠的意義。”該研究的共同作者Catherine Diefenbach博士說。該團隊還將一些頂級的基因修飾劑與CARs相結合，類似于兩種現有的FDA批準的血癌療法：tisagenlecleucel (Kymriah)和axicabtagene ciloleucel (Yescarta)。幾乎所有的修飾劑測試都增強了CAR-T反應，包括LTBR。由于癌癥患者的T細胞與健康捐贈者的T細胞相比處于較差的狀態，研究人員還想測試LTBR使癌癥患者的T細胞恢復活力的能力。他們將LTBR和CAR結合到彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的功能失調的T細胞中，也發現增強了T細胞的功能，這表明該技術可以作為一種優化的臨床治療。
T細胞和免疫療法專家Andrew Sewell博士（沒有參與這項研究）指出，“T細胞的功能增益篩選具有發現如何使免疫療法更加成功的巨大潛力，特別是在目前的CAR T細胞療法效果不佳的實體癌中?！毖芯啃〗M還發現，用修飾基因增強的T細胞不僅能消除白血病細胞，還能消除胰腺癌細胞。這些結果令人鼓舞，不僅開發了一個增強型CAR-T治療血癌的組合，而且它們在靶向實體瘤方面可以發揮的關鍵作用，在這個領域建立有效的CAR-T免疫療法更具挑戰性。
由于像LTBR這樣新表征的修飾基因可以與已經批準的CAR-T療法組合在一起，因此這項研究非常具有從實驗到臨床的潛力，以改善世界各地癌癥患者的預后。
參考資料：
https://www.nygenome.org/programming-the-immune-system-to-supercharge-cancer-cell-therapies/
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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