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撰文：執筆小黑

來源：干細胞者說

NK細胞療法：抗腫瘤第一道防線

圖 | NK 細胞（黃色部分）攻擊腫瘤細胞（紅色部分）圖示（來源：Science）

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NK細胞全稱自然殺傷細胞（Natural Killer Cell），具有細胞毒性和免疫調節雙重功能。NK細胞源自骨髓造血干細胞，通過識別自體MHC I分子的訓練后獲得區分“敵我”的能力。NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示腫瘤殺傷的特異性和MHC限制性。目前，基于NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來。

NK細胞療法：抗腫瘤第一道防線

圖1. NK細胞表面標記物

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NK細胞的基本功能

自上世紀初威廉·科利教授第一次嘗試使用免疫療法（利用病毒來激活免疫系統治療腫瘤）來對抗癌癥，到如今獲批上市的CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抑制劑，免疫治療正越來越多的得到人們的認可。

在這個過程中，特異性的免疫細胞治療得到了廣泛的研究，深度影響到臨床治療的格局。除了特異性免疫之外，非特異性免疫也成為人們關注的重點，兩相結合，或許才可以更好地發揮免疫治療的作用。

于是，人們漸將目光轉移到更大的免疫系統中，其中脫穎而出的細胞，就是NK細胞。NK細胞是人體抗癌的第一道防線。因為NK細胞可以在早期找到并殺滅癌細胞，這得益于NK細胞獨特的識別機制。

圖2. MHC-1對NK細胞的抑制作用

對于正常的細胞而言，他們表達足夠量的MHC-I 類分子，就會降低NK細胞的活性，從而避免自己被誤殺。但是，癌細胞選擇降低，無法抑制NK細胞就會被殺滅。

NK細胞的基本功能就是——消滅具有MHC?I 類分子的表達減少或缺失的細胞，這就是抗癌第一道防線的真面目。

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NK細胞如何發揮作用

NK細胞需要發揮作用，則要經過2個階段。第一個階段，NK細胞獲得自己的功能——拿到自己的上崗證（第一階段稱之為“許可”）。沒有上崗證的NK細胞是不能工作的。當MHC-I 類分子下調的時候，NK細胞就會開啟殺滅作用，這就和NK細胞內的抑制因素相關，這個抑制NK細胞功能的物質名稱的縮寫是KIR（抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）。

NK細胞的上崗證很簡單，他需要熟悉一個操作：MHC-I 類分子正常，KIR表達正常，NK細胞就不工作；MHC-I 類分子下調，KIR表達降低，NK細胞可以殺傷。

當NK細胞熟悉了這一階段之后，就會過渡到第二個階段：上崗工作（第二階段稱之為“激活”）。拿到上崗證后，還需要經歷一個過程：找工作。人體的NK細胞可以在體內存活大約2周時間，如果2周時間他們還沒有找到工作，就會黯然死去（這也是為什么我們把人體的細胞稱之為工作細胞，因為他們失去工作之后，就會自動的凋亡）。

NK細胞不斷地在人體內巡邏，尋找自己對口的工作——尋找該被消滅的變異的細胞，包括癌細胞。當他遇到癌細胞的時候，就會發現自己的KIR開始降低，自己被激活啦！這個時候，NK細胞工作，他會迅速地增殖，最多可以擴增16倍。NK細胞工作的時候，可以很快消滅在萌芽狀態的癌細胞。

正是因為這種特殊的機制，使得NK細胞成為抗癌的第一道防線，也使得其成為免疫細胞治療中一顆冉冉升起的新星。

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NK細胞臨床試驗

作為抗癌的第一道防線，NK細胞已經成為免疫治療臨床試驗中重要的一環。

早在2000年，研究就已經證實小鼠癌癥的發生和NK細胞自身的缺陷有關。這為后續的研究奠定了基礎。此后在2013年，對超過3500名癌癥患者長達11年的隨訪中，確定NK細胞的活性越好和更好的癌癥治療效果以及更低的癌癥復發風險相關。不論是在胃癌、神經母細胞瘤還是結直腸癌患者群體中，都有相同的觀察結果。

因此，隨著NK細胞在抗腫瘤方面的探索愈發深入，越來越多的臨床研究者希望了解NK細胞是如何對抗腫瘤的。

當然，由于NK細胞抗癌的普遍性，近年來NK細胞用于治療癌癥的種類也愈發多樣化。這也使得NK細胞療法很可能會像PD-1/PD-L1抑制劑一樣，在未來成為廣譜抗癌藥的一種。

下表是正在進行的NK細胞臨床試驗：

圖3. 目前正在進行的NK細胞臨床試驗

在最新的研究中，NK細胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療，包括：血液系統腫瘤、神經母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在這些研究中，都取得了不錯的治療效果，包括在19例的AML患者接受輸注后有5名癌癥患者獲得緩解。

NK細胞療法：抗腫瘤第一道防線

圖4. NK細胞和其他免疫細胞的聯系

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CAR-NK細胞療法

單純來看的話，NK細胞的治療效果并沒有達到特別理想的程度。因此，在天然NK細胞回輸的情況下，研究人員制造了一種更加強大的治療手段，這就是CAR-NK細胞療法。就像CAR-T細胞療法，CAR-NK細胞同樣是給NK細胞加裝了對應的癌細胞靶向的嵌合抗原受體（CAR），幫助NK細胞更精準的找到腫瘤細胞。

由于，CAR-NK細胞是在CAR-T細胞療法相對成熟之后，逐漸發展起來的，所以，CAR-NK細胞的CAR的構造，相對來說也更加成熟——同樣在基礎的基礎上加強NK細胞的活性，另一方面則是降低NK細胞受到的抑制。

NK細胞療法：抗腫瘤第一道防線

圖5.增強NK細胞活性的方法

除此之外，和CAR-T細胞一樣，NK細胞也可以分為自體NK細胞和異體NK細胞。那么，NK細胞是否可以使用異體細胞回輸呢？這也同樣面臨免疫排斥的風險。雖然我們知道，免疫排斥主要是有T細胞來進行識別，但是NK細胞可能會加劇免疫細胞排斥（對于癌癥患者來說，如果需要輸注異體的NK細胞，則需要清除掉體內原有的T細胞）。

已經有實驗證明：將NK細胞和T細胞一同輸注到實體腫瘤部位，可以引起廣泛有效的免疫反應，NK細胞分泌的干擾素（IFN-γ）會增加腫瘤細胞中MHC-I 類分子的表達，并且這種作用可以和免疫檢查點抑制劑相結合，更好地發揮抗腫瘤作用。

從目前來看，NK細胞療法（包括CAR-NK細胞療法），都將占據未來癌癥免疫治療的重要一角，其將成為未來免疫治療聯合治療的重要一環。