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根據日本國土交通省觀光局（JNTO）的統計數據顯示，2019年赴日觀光的中國人為959.4萬人，占日本外國人訪日游客比例高達33%。

為吸引更多中國高收入人群到日本“醫療旅游”，日本早在2010就開始發放醫療簽證。根據日本政策投資銀行的報告，到2020年，日本醫療旅游的潛在市場規模將達到5507億日元（約合340億元人民幣），以醫療為目的的訪日中國游客數量將達到31萬人。

在創建提供干細胞療法的公司的全球競賽中，一個國家正在尋求從其競爭對手中脫穎而出——日本。

自2013年開始，日本通過規范干細胞診所的法律已經七年了。在此期間，大約有 3,700 項治療獲得了批準。從北海道到沖繩島，日本的公司可以從皮膚組織、脂肪或血液中提取細胞，并將其用于注射治療心臟病、?癥等復雜疾病。

心電圖芯片上的這些心臟細胞來源于人類胚胎干細胞。圖片來源：Volker Sterger/SPL

但絕大多數這些療法都沒有通過隨機、對照、雙盲臨床試驗，這是證明干預措施安全有效的全球標準，也是大多數醫療監管的基礎。相反，日本 2014 年《再生醫學安全法》和第二部法律《2014 年制藥和醫療器械法》為市場批準提供了快速通道。

這些法律是在 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎授予京都大學干細胞生物學家山中伸彌之后通過的。時任首相安倍晉三的政府決定為再生醫學建立世界上更自由的監管環境之一。

但是，急于將干細胞治療商業化的不僅僅是日本公司。該國正吸引著來自世界各地的科學家和企業家，他們正在尋求一條快速將產品和療法商業化的途徑。

日本對再生醫學企業家的吸引力促使其他國家密切關注其監管變化。毫無疑問，一場競爭正在進行中，除非有所作為，否則就有可能成為一場逐底競爭。

日本法律的支持者認為，更傳統的法規會將診所推向地下，監管機構必須不斷努力追趕——就像美國食品和藥物管理局的情況一樣，為快速審批制度辯護。他們認為，日本的解決方案意味著公司被迫在公眾視野中運作，這本身就是一種透明形式，因為診所是可見的，而不是隱藏的。

此外，法律要求干細胞在高質量、經過認證的細胞制備中心進行培養，并且治療要通過一個獨立的倫理審查委員會——其中有 100 個。日本厚生勞動省的一位官員告訴《自然》雜志，雙盲臨床試驗成本高昂，而且向患有疾病的人提供安慰劑存在倫理問題。

其中一些理由可能有一定的價值，但不可否認的是，大多數商用干細胞療法尚未經過更嚴格的階段性臨床試驗的測試。

這導致了第二個擔憂。與所有醫學療法一樣，人們認為政府批準干細胞診所是他們提供的治療既安全又可行的保證。除非人們閱讀過法律文本，否則他們不會知道干細胞產品和療法獲得監管批準的門檻很低。一位醫生告訴《自然》雜志，從患者的角度來看，批準就是批準，“其他一切都只是細節”。

日本的困境是全球性的。每個政府都可以在干細胞彩虹的盡頭看到一桶金，但各國都知道，這些財富不能以增加患者安全風險為代價。

美國監管機構也一直在努力解決這些問題，他們正在堅持國際監管對藥物治療的共識，似乎在對抗未經嚴格測試的治療方法的斗爭中占了上風。

日本政府必須重新考慮其做法，那些將國家現行法律視為監管榜樣的人也必須重新考慮。

世界需要日本和其他國家在干細胞生物學方面進行的開創性研究——它需要有前途的慢性病療法。但是從一個到另一個需要時間，并且不應規避嚴格的保護措施。政策制定者、監管者、研究人員和企業家走捷徑可能使人們的健康處于危險之中。

日本干細胞政策的影響

2019年Nature發表了一篇題為The potent effects of Japan’s stem-cell policies文章，指出再生醫學領域為期五年的免費監管給該行業帶來了提振，但患者可能正在為此付出代價。

全球疫情前即2019年，隱藏在東京最時尚的時尚區——一家昂貴的法式糕點店上方兩層樓里，海倫診所的臨床醫生正在為人們注入干細胞來治療心血管疾病。衣著考究、衣領上系著大大蝴蝶結的女禮賓人員將中國醫療游客送過水族館，然后進入診所的檢查室。

在海倫診所的典型治療中，臨床醫生從耳后進行皮膚活檢，并從內部脂肪組織中提取干細胞。然后他們繁殖細胞，靜脈注射它們，他們聲稱，讓它們找到損傷——在這種情況下，動脈因動脈粥樣硬化而變硬。

墻上的兩張海報概述了主要制藥公司支持并發表在頂級科學期刊上的有希望的結果。它們給人一種合法的感覺，但都沒有提供診所提供的治療數據。當一位訪客（未自稱是記者）要求提供詳細信息時，一名禮賓人員表示，她無法提供證據證明海倫診所的服務對治療這種疾病有效，主要是因為結果因患者而異。她最終解釋說，治療更多是為了預防?！斑@是為了抗衰老，”她說。

當 Nature 后來通過一系列問題聯系該公司時，一位代表拒絕提供治療有效的證據或有關接受治療的人數或其結果的信息，稱該公司將在未來的會議報告中宣布結果。他確認 Helene Clinic 按照法律要求對其執行的程序進行所有必要的審查和批準，并且患者沒有出現副作用。

像這樣出售未經證實的細胞療法的診所并不新鮮，也不是日本獨有的。它們在全球范圍內變得普遍，從墨西哥到烏克蘭、印度和澳大利亞，監管機構正在努力跟上。

在美國，當局努力應對大量診所出售沒有證據支持的療法，在某些情況下還傷害了人們。然而，在日本，干細胞診所的激增是不同的：它受到政府高層的批準和推動，這要歸功于旨在刺激商業和將日本定位為再生醫學世界領導者的兩項監管法案。

日本通過這些規定五年后，全國數百家診所提供了 3,700 多種治療方法，其中許多是基于干細胞的治療方法，并且一波外國公司在那里開設了店鋪?！叭毡疽殉蔀殚_發創新療法的焦點，”俄亥俄州克利夫蘭市生物技術公司 Athersys 的首席執行官 Gil Van Bokkelen 說，該公司正在對基于干細胞的中風和呼吸道疾病治療進行臨床試驗。

然而，許多公司正在利用監管途徑來避免對其療法進行嚴格測試，并迅速將其推向市場?？茖W家說，使用它們的人可能沒有得到有效的治療。大多數被批準用于治療嚴重疾病的療法都缺乏證據支持，至少有四起不良事件報告，其中包括 1 起死亡。甚至支持這些規定的政府研究人員和學術科學家也表示，改變是必要的。

診所堅稱他們在法律范圍內運作。政府官員辯稱，日本的系統比其他國家的系統更安全，因為它密切關注所提供的治療方法。但這些政策可能讓人們對這些療法的有效性產生了錯誤的希望。

與此同時，日本在放松管制方面的大膽嘗試開始影響其他國家。例如，臺灣和印度已開始效仿該國的做法，其他地方的監管機構正感受到來自公司、患者和其他倡導者的壓力，要求加快審批流程。美國食品和藥物管理局 (FDA) 生物制品評估與研究中心主任彼得·馬克斯 (Peter Marks) 表示：“如果我們留下非常不同的全球監管標準，那將是一個非常大的問題。”

最嚴厲的批評者之一、日本京都大學的心臟病專家 Yoshiki Yui 表示，這些行為在業務發展方面取得了迅速的進展，但目光短淺。“他們沒有考慮過出現問題時會發生什么，”Yui 說。

2012 年 12 月上任后不久，日本首相安倍晉三承諾在未來十年向再生醫學投資 1100 億日元（10 億美元）。就在京都大學的山中伸彌因其在誘導多能干細胞方面的工作獲得諾貝爾生理學或醫學獎幾個月后，這種樂觀態度出現了。安倍吹噓日本在再生醫學研究方面處于世界領先地位，但對臨床應用的緩慢步伐感到遺憾。他很快宣布了兩項他希望能改變這種狀況的措施。

其中之一是 2014 年 11 月通過的《再生醫學安全法》(ASRM)，它允許醫院和診所推銷細胞療法，而無需通過通常的試驗來證明一種藥物是有效的。要開始提供此類治療，醫院需要證明他們擁有獲得厚生勞動省認證的細胞處理設施，然后通過獨立審查委員會的提案，該委員會也必須獲得厚生勞動省的認證。

在立法變更之前，流氓診所如雨后春筍般涌現并利用醫療旅游。該法案旨在確保所有診所都已注冊，這樣就不會出現意外，眼科醫生、日本再生醫學會杰出成員、政府再生醫學顧問委員會成員高橋正代說。她說，“策略是將每個人都包括在內，然后逐漸嚴格”關于什么值得上市。

但批評者說，ASRM 的注冊可能會產生誤導。在神戶 RIKEN 研究監管政策的 Doug Sipp 表示，這為“行業帶來了更多透明度”。它迫使流氓診所達到一些基本標準。然而，存在一種真正的風險，即患者會將注冊視為“一種驗證”，他說。

例如，Avenue Cell Clinic 是東京一家時尚的診所，看起來更像是一個水療中心而不是醫療中心，其特點是其治療方法在其網站上的 ASRM 登記處顯著列出。至少有 10 名患者將脂肪干細胞注射到他們的血液中，以治愈或減緩神經退行性疾病肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 的進展。

Avenue Cell Clinic 的一位客戶服務代表在電話中告訴一位尋求信息的人（該人并未表明自己是記者），治療后 50-70% 的患者的癥狀有所改善，每劑費用為 150 萬日元。建議受益者每兩三個月繼續輸注一次。“有些人負擔得起，”該代表說。該診所每年約有 1,000 名其他適應癥患者。

為這篇報道而聯系到的五名從事 ALS 再生醫學研究的科學家表示，沒有令人信服的證據表明這種干細胞治療會幫助患有這種疾病的人，并且有幾個理由認為它不起作用。在加利福尼亞州洛杉磯的 Cedars-Sinai 再生醫學研究所研究 ALS 的 Robert Baloh 直言不諱地說：“數百年來，騙術和虛假治療一直直接向患者推銷，這也不例外?！?Avenue Cell Clinic 的代表拒絕了 Nature 的正式采訪請求，但在一封電子郵件中表示，該診所的行為符合 ASRM。當要求 ALS 科學家對判決做出回應時，該代表表示，他們忙于治療患者而無法做出回應。

除了關于證據和療效的問題外，還有人擔心批準將此類治療納入注冊的委員會的資格和獨立性。衛生部要求這些委員會由五到八人組成，包括細胞生物學、再生醫學、臨床研究和細胞培養方面的專家。它還需要律師、生物倫理學家和生物統計學家的投入。但委員會關于利益沖突的規定一直很寬松。

例如，Helene Clinic 有一個內部委員會批準了它的一些療法，包括動脈粥樣硬化的治療。該公司的一位代表說，這種療法從未對患者進行過，Helene 現在使用獨立的第三方委員會。據衛生部稱，內部委員會已于 3 月解散。Avenue Cell Clinic 提供的 ALS 治療和其他幾種療法得到了一個委員會的批準，該委員會包括一名專職醫生。診所沒有回答有關此事的問題。

該部于 4 月制定了防止此類沖突的政策。但即使有完全獨立的委員會，診所也可以四處尋找他們想要的答案。Yoji Sato 是日本川崎國立衛生科學研究所細胞治療部門的負責人，他本人也是兩個委員會的成員，他說“委員會沖浪”是一個大問題。

政府正在考慮額外的修復，例如要求培訓以改進委員會系統。“也許委員會之間存在利益沖突，也許治療無效，但這是我們現在的極限，”佐藤說。

盡管如此，他認為該系統優于美國現有的系統，在美國，監管機構不斷追查流氓診所。佐藤引用了兩個人在佛羅里達州接受未經證實和未經批準的干細胞治療后失明的案例。美國食品和藥物管理局花了四年時間和一場曲折的法律斗爭來阻止該公司提供治療。在日本，對于那些沒有得到委員會批準的人，“警察可以去逮捕人”，佐藤說。

當時安倍政府在 2014 年實施的另一項重要政策是《制藥和醫療器械法》。根據該法，一家公司可以獲得“有條件的批準”，在全國范圍內銷售一種治療——不僅僅是在一家診所或醫院——并且費用由保險系統承擔。與 ASRM 不同的是，該公司需要提供表明來自小型臨床試驗療效的數據。然后它可以出售長達七年的治療，因為它表面上收集了更好的療效數據。到目前為止，只有三種療法獲得了有條件的批準：一種用于脊髓損傷，一種用于心臟病，另一種用于嚴重的肢體缺血，這是一種以流向四肢的血流量減少為特征的疼痛病癥。

2013 年，日本首相安倍晉三（前）與干細胞生物學家山中伸彌（左）和理化研究所總裁野依良司在實驗室參觀。圖片來源：Kyodo News/Getty

但有條件批準所需的精簡臨床試驗引起了科學界的關注。國際干細胞研究協會 2016 年的一份報告稱，在小規模試驗的基礎上批準上市可能會減緩對治療的嚴格評估，并“削弱對該領域科學標準的信心”。

一名患有慢性心臟病的男子為了保護自己的隱私而不愿透露姓名，他嘗試了一種實驗性治療方法，包括使用從患者大腿中提取的移植肌肉細胞制作薄薄的組織，并在開胸時將其放置在受損的心臟上手術。一種名為 HeartSheet 的治療方法于 2015 年被有條件地批準用于治療一種稱為缺血性心肌病的疾病。這名患有不同類型心肌病的男子遇到了該技術的共同創造者之一、大阪的外科醫生 Yoshiki Sawa日本大學。Sawa 告訴那個人，他將是實驗治療的好人選。

這名男子以為他正在接受 HeartSheet，他很擔心，因為很少有人接受過這種治療，而且他以前從未接受過心臟手術。但他給了機會。

這名男子說，他從未覺得自己的病情有所好轉。九個月后，他突然開始感到前所未有的呼吸急促。他被診斷為心力衰竭，住院一個月。出院一個月后，他再次住院。

嘗試手術一年多后，他被告知需要進行心臟移植手術?！坝腥烁嬖V我情況越來越糟，”他說。

在沒有更多信息的情況下，無法確定實驗性治療是否導致了該男子的心力衰竭。這只是一種情況，其他解釋也是可能的。但不確定性說明了問題的一部分。導致 HeartSheet 獲得有條件批準的臨床試驗僅包括七人。銷售該療法的 Terumo Corporation 仍在收集有關其治療缺血性心肌病有效性的數據。它說患者沒有接受 HeartSheet 作為他治療的一部分。人們對不良事件的發生率和類型知之甚少。

日本政策辯論的核心是隨機、安慰劑對照試驗的價值。這些通常被認為是臨床研究的黃金標準，但日本政府遵循了日本再生醫學會在 2012 年提出的立場，該立場規定證明療效的試驗設計不應總是要求對照組接受安慰劑或常規療法.

在導致 HeartSheet 獲得批準的臨床試驗中，Sawa 表示此類患者的自然進展是穩定退化。接受 HeartSheet 的 7 人中有 5 人沒有惡化，因此治療看起來很有幫助。但一項對日本約 3,500 人的研究表明，大多數心臟病嚴重程度與 Sawa 試驗中的人相似的人在沒有劇烈干預的情況下會好轉或穩定2。薩瓦沒有回應置評請求。

日本厚生勞動省堅持其對再生醫學安慰劑對照臨床試驗的立場。繼 5 月份上市銷售的脊髓損傷療法 STR01 受到批評后，日本衛生部代表宮本真司認為，該療法的雙盲實驗“在結構上是不可能的”，并表示假手術或安慰劑“會引起倫理問題”。

生物倫理學家長期以來一直在爭論臨床試驗中虛假治療造成的潛在危害以及它們對參與者是否公平。加拿大蒙特利爾麥吉爾大學的生物倫理學家喬納森·金梅爾曼 (Jonathan Kimmelman) 曾為日本政府提供臨床試驗政策方面的建議，他說，有些肯定是侵入性太強。但是研究脊髓損傷干細胞療法的醫生說，針對這種情況的安慰劑對照試驗相對容易。

日本札幌醫科大學的神經外科醫生 Osamu Honmou 提供 STR01，此前他曾主張進行雙盲、安慰劑對照試驗，以證明該療法對中風患者的療效。根據 2016 年的一份出版物，他預計現在正在進行這樣的試驗。但他沒有回應《自然》的要求，以澄清什么使此類試驗適合治療中風造成的損傷，而不適合治療脊髓損傷。衛生部代表表示，在后一種情況下，假手術是不道德的，因為患者需要在特定時間段內接受治療，之后治療效果可能會降低。然而，這樣的論點假設程序是有效的。

日本的幾位著名科學家告訴《自然》雜志，STR01，也稱為 Stemirac，不應該被批準用于脊髓損傷?！鞍脖兜膬乳w迫切需要一兩個成功的科學成功案例，”一位不愿透露姓名的心臟病專家說?！鞍脖兜膬乳w太咄咄逼人了?！闭疀]有回應置評請求。

日本的全球野心

盡管該系統存在漏洞，但日本正試圖在其他地方采用其再生醫學政策，部分原因是為了確保其治療市場。根據厚生省藥品監管司2019年 3 月發布的五年計劃，政府資助的外展計劃旨在“傳播日本的再生醫學產品監管模式，培養對日本監管機構的信任，并引入日本的監管模式在其他國家”。

佐藤說，這些努力似乎正在產生影響。臺灣根據日本的立法起草了再生醫學的有條件批準法，韓國在2019年 8 月批準了與日本類似的制度。印度在審議中提到了日本的系統，導致其在 2015 年首次獲得有條件批準的再生醫學。2019年，中國大陸宣布了一項政策草案，允許醫院自由使用干細胞作為“醫療實踐”。“其他幾個國家也做出了同樣的回應，將經濟競爭力的扭曲愿景置于患者福利之上，”西普說。

一些人希望在英國看到類似的系統，并表示該國即將退出歐盟的時機是正確的。在 2018 年 2 月接受 BBC 采訪時，Celixir 的聯合創始人兼首席執行官 Ajan Reginald 表示，英國退歐可以為美國提供王國有機會引入自己的加速監管途徑。

英國利物浦大學的干細胞生物學家 Patricia Murray 說：“英國某些人對采用日本模式抱有很大熱情?！彼f，日本放松管制的做法“將使公司能夠直接向消費者出售他們的假藥”。

快速的發展速度給其他地方的監管機構帶來了挑戰。來自企業和患者團體（包括加州再生醫學研究所和保守派智囊團 The Heartland Institute）的壓力越來越大，要求 FDA 采取更像日本的方法。

馬克斯說這是一個問題，因為人們指著日本說，“’你們 FDA 的家伙，你們只是不批準東西。’”馬克斯在2019年 5 月份在馬里蘭州巴爾的摩舉行的醫學新聞會議上回答問題，他肯定他的團隊希望看到新的治療方法可用。“我們只想看到它們安全有效?！?/p>

加拿大溫哥華再生醫學公司 RepliCel 的首席執行官李·巴克勒 (Lee Buckler) 于 2016 年將其嫩膚產品授權給總部位于東京的化妝品公司資生堂 (Shiseido)，他認為這種壓力是一個加分項。他說，希望快速獲得藥物的人看到了日本正在發生的事情，并“敦促在他們的國家獲得類似的藥物”。

對日本在干細胞生物學和再生醫學方面取得的成就感到自豪，這在該行業的發展中發揮了重要作用。但是，作為這些成就中最杰出人物之一的山中中正，在放松管制問題上一直保持相對沉默。

與該國其他地方迅速發展的潮流相比，致力于將干細胞治療引入臨床的山中研究所似乎并不愿意匆忙進行臨床試驗?！爸灰锌赡?，就應該考慮雙盲控制，”Yamanaka 告訴《自然》雜志。盡管他明白這對于某些細胞療法來說可能很困難，但即使在這些情況下，“科學家也應該盡最大努力使臨床試驗盡可能客觀和科學”。

一些干細胞研究人員表示，在缺乏客觀和科學的衡量標準的情況下，很難知道該信任什么以及該信任誰?！坝袉栴}，”高橋說?！胺墒菫樯屏嫉娜酥贫ǖ模灿性S多不善良的人。”盡管如此，她還是從長遠來看：“10 年后，細胞療法會非常好。所以我們現在可以容忍批評。”