靜脈回輸后的干細胞都去哪兒了？它們憑啥能“對癥”起效？

首先我們得明確：與一般化學合成的藥物不同，干細胞（MSC）本質是“活”的。

這種具有生命的功能單位，并不像化學藥物一樣生來就有明確的“目標靶點”，事實上，MSC在應對不同疾病的時候，都是憑借自身特性在做主動遷移。

可是人體結構那么復雜，經靜脈回輸被注入血液循環中的MSC，能夠找到正確的道路嗎？讓我們跟隨MSC的腳步，看看它們到底落地何處。

我們先來看《NUCLEAR MEDICINE AND BIOLOGY》上一則文章[1]，研究人員通過給MSC打上“標記”，追蹤它們在晚期肝硬化患者（伴有脾腫大）體內的活性分布，以確定MSC的“回輸行動路徑”。

△研究評估了4名肝硬化晚期患者經外周注入后MSC在體內的分布

不出所料，經靜脈回輸的MSC會率先在肺部聚集，待到2小時后，它們的蹤跡才能在肝臟及脾臟中被捕捉。但這種情況并非一成不變。研究人員觀測到，MSC會逐漸逃離肺部，遷移到肝臟及脾臟中。到第10天的時候，肺、肝和脾的殘留活性對比已經發生了完全逆轉。

△實驗用?(111) In-oxine 標記 MSCs?，以此跟蹤MSCs在體內的分布

以Patient 1為例，他的肺部MSC殘留活性在10天中從33.5%下降到了2.0%，而肝臟部位的殘留活性從2.8%提到至13.5%，脾臟部位的更是從2.0%提高至30.1%。

以上說明：MSC回輸是一個循序漸進的“動態”過程，MSC在經靜脈回輸后，會先去往我們的肺部，緊接著它們順著血液流向，逐漸向肝和脾轉移。

不光如此，我們還可以發現，經靜脈回輸的MSC會主動聚集到晚期肝硬化患者急需改善的肝臟與脾臟，這是巧合，亦或是MSC的固定行動路線？

一篇發布于國際期刊《International Immunopharmacology》（影響因子：4.932）的文章[2]也許能給我們答案。

△研究中利用 CM-Dil 標記的 UC-MSC 治療了 T2DM 小鼠

這一次，研究人員就2型糖尿病（T2DM）小鼠探究人臍帶來源間充質干細胞（UC-MSC）的回輸去向，不同的地方在于，他們還新增了一個正常小鼠的對照組。

在經過大量人臍帶MSC回輸后，MSC初期的行動路徑也確實符合之前結論，它們會先來到小鼠肺部，然后逐漸經血管來到血流豐富的脾與肝。但與正常小鼠不同的是，T2DM小鼠體內會有一定數量的UC-MSC歸巢于的胰島，也就是體內受損部位。

這些歸巢于胰島的UC-MSC發揮了不俗的效用。研究者可以清楚地看到，在顯微鏡下T2DM小鼠胰島、肝臟、脂肪和肌肉中的M2巨噬細胞數量顯著增加，這些巨噬細胞可以減輕病鼠的胰島素抵抗，降低血糖。

△UC-MSCs輸注可誘導胰島中M2巨噬細胞的增加，Fizz1+（綠色）

這項實驗給MSC進入體內路徑再添證據的同時，也證實了MSC會自動歸巢于機體的受損部位，它就像自帶GPS導航，能夠自動去往它該去的地方。

而這都得歸功于干細胞的“歸巢效應”，讓MSC可以無需指揮，就自動奔赴“戰場”。

作為干細胞最重要的三大機制之一，所謂干細胞歸巢，簡單理解就是：干細胞能憑各種信號分子找到機體“病灶”，并優先修復受損部位。

這個機制頻繁地在各類文獻、醫學新聞中露臉，卻鮮有文章會具體解釋干細胞實現歸巢的過程，這樣的“一筆帶過”也間接導致，對大眾而言，歸巢一直是個神奇的概念。

事實上，早就有科學家對歸巢過程做了較為完整的還原，他們甚至根據輸注方式的差異，將歸巢分為非系統性歸巢及系統性歸巢[3]兩類。

首先說非系統性歸巢，一般指在局部注射時發生的歸巢，當干細胞被定點移植到目標部位，干細胞會通過趨化因子濃度梯度被引導至受損部位，完成“歸巢”過程。

而“系統性歸巢”相較而言更為繁復，描述的是當干細胞被給予或內源性募集到血液循環中，經歷5個步驟（如下圖）后遷移至損傷部位的過程。

△促進干細胞系統性歸巢每一步的分子機制概述

我們來捋一捋全過程：起因在于MSC上有一種名叫CD44的表面標記物，當其被注入血液循環中時，CD44會被內皮細胞表達的選擇素（P-selectin）所束縛，導致干細胞只能沿著脈管系統壁滾動。

接下來就輪到G蛋白偶聯趨化因子受體登場了，它的作用在于：能響應機體中的炎癥信號，激活間充質干細胞表達 VLA-4，促進干細胞向受損部位遷移，這相當于給“歸巢”踩上了油門。可是光加速沒有終點也不行，干細胞該如何確定自己的目的地？

2018年，國際頂級期刊《Nature》（影響因子：49.962）以封面的形式發表了干細胞“歸巢”的全過程[4]，其中提到了一群“引導細胞”，它是巨噬細胞的一種亞型，帶有血管細胞黏附分子VCAM-1。在歸巢過程中，它會站在血液“路口”巡邏，與經過的干細胞上的“VLA-4”（α4(itga4)和β1(itgb1)亞基組成）進行結合，扣住干細胞，使它”知曉“這才是自己該去的地方。

△中國科學院在國際上首次高清揭秘干細胞在體內歸巢全過程

此時，有了目標的干細胞會分泌基質金屬蛋白酶 (MMP) 撕開內皮基底膜，好讓自己能夠穿過內皮細胞層和基底膜。最終，根據損傷組織釋放的趨化信號（如生長因子血小板衍生生長因子-AB 、胰島素樣生長因子 (IGF)-1），使干細胞能精準到達臟器、骨髓等機體受損部位，并發揮功效。

在這種“歸巢效應”的加持之下，無論是腎臟、心臟、肝臟甚至于腦部出現問題，干細胞都可以通過靜脈回輸被輸送至受損部位，發揮其修復再生的積極作用。

目前，再生醫學界還在嘗試通過基因修飾、細胞表面工程、放射治療技術等來提高干細胞的歸巢效率。相信隨著各項技術的完善，干細胞治療技術在今后也將越發準確而有效。