“ 帕金森治療又迎來新機(jī)遇！如今，來自韓國的研究團(tuán)隊利用人類胎兒中腦來源的多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞來治療帕金森病，經(jīng)過長達(dá)10年的隨訪證明了該療法的安全有效，為帕金森病治療帶來了新的機(jī)遇。 治療帕金森，如今科學(xué)界又有了新的創(chuàng)舉！ 以往的嘗試是利用自體或異體多能干細(xì)胞分化為腦特異性細(xì)胞后再移植給帕金森患者，而如今，科學(xué)家們利用異體來源的胎兒間充質(zhì)干細(xì)胞直接衍生更多腦特異性細(xì)胞，來實現(xiàn)更有效的應(yīng)用。 這種新的嘗試在世界尚屬首次！如果能夠成功既省去了實驗室細(xì)胞制備時間，也為大規(guī)模規(guī)范化生產(chǎn)腦特異性細(xì)胞而更廣泛應(yīng)用于臨床帶來了機(jī)遇。 這項前瞻性、I/IIa期、劑量遞增、開放標(biāo)記的研究（NCT01860794）共有15名70歲以下的帕金森患者入組實驗，并進(jìn)行了為期10年的長期隨訪，結(jié)果顯示出了良好的療效，并沒有副作用、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成。 △ 胎兒中腦前體細(xì)胞治療帕金森病的首份臨床報告 該項研究證明了人類胎兒中腦來源的多巴胺神經(jīng)元前體細(xì)胞是帕金森干細(xì)胞療法的良好候選，為帕金森的細(xì)胞療法開啟了新的篇章，有望為帕金森患者帶來新的機(jī)遇。 胎兒來源的干細(xì)胞療法， 燃起帕金森病“新希望”
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種緩慢發(fā)生的選擇性中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元喪失和紋狀體DA含量明顯減少的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 由于支配運(yùn)動能力的神經(jīng)元缺失，導(dǎo)致了帕金森患者會出現(xiàn)各種運(yùn)動功能障礙，震顫、動作遲緩、肌肉僵持等是常見表征。 本著“缺啥補(bǔ)啥”的原則，臨床傳統(tǒng)治療重點(diǎn)以補(bǔ)充多巴胺受體激動劑和增強(qiáng)劑等藥物為主，來延緩帕金森發(fā)展進(jìn)程。但隨著時間推移，藥物也會出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，逐漸失去療效甚至產(chǎn)生副作用，包括神經(jīng)癥狀和運(yùn)動障礙。 △ 臨床帕金森病的對癥治療 再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展為帕金森缺失的這些神經(jīng)元細(xì)胞帶來了希望，利用干細(xì)胞取代這些細(xì)胞成為了科學(xué)界研究的重點(diǎn)。 那么，現(xiàn)有的干細(xì)胞療法是如何運(yùn)作的呢？ 神經(jīng)元不是一種自然更新的資源，他們需要通過外部手段補(bǔ)充，以下是該過程如何工作的簡要概述： 1、研究人員從多能細(xì)胞開始，這些細(xì)胞通常由皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞產(chǎn)生； 2、他們將多能干細(xì)胞分化為腦特異性細(xì)胞（例如，多巴胺能祖細(xì)胞）； 3、他們在實驗室中將分化細(xì)胞培養(yǎng)成臨界量； 4、他們將大量干細(xì)胞輸入患者的大腦。 這個“普遍”的方法，確實可以實現(xiàn)干細(xì)胞的療效，為帕金森患者帶來了曙光，但批量標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)卻很難實現(xiàn)，于是科學(xué)家們又有了新的嘗試。 韓國CHA大學(xué)本當(dāng)醫(yī)學(xué)中心(CBMC)神經(jīng)外科教授Kim Joo-pyung領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進(jìn)行的一項細(xì)胞替代療法，從胎兒中腦衍生的干細(xì)胞中制造多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞，然后將多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞移植到患者的大腦中。 他們給15名70歲以下的患者注射了三種不同劑量的細(xì)胞（4×10^6，12×10^6，40×10^6細(xì)胞），并進(jìn)行了為期12個月的隨訪。 △ 移植前和移植后12個月時的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）FP-CIT評分 結(jié)果顯示，根據(jù)統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)，所有三個組中旋前-旋后和手/臂運(yùn)動表現(xiàn)顯著增強(qiáng)(P ，12個月時，低劑量組的運(yùn)動能力恢復(fù)效果為11.6%，中劑量組為26%，高劑量組為40%。此外，沒有副作用，如出血、免疫排斥、炎癥和腫瘤形成。 根據(jù)研究結(jié)果，CHA大學(xué)大量生產(chǎn)多巴胺前體細(xì)胞并應(yīng)用于患者，證實了應(yīng)用胎兒干細(xì)胞治療帕金森的效果。 尤其是其中一名患有中期帕金森病的65歲婦女在2013年接受了當(dāng)時世界首例胎兒干細(xì)胞移植治療帕金森，現(xiàn)在能夠進(jìn)行日常活動，整體運(yùn)動功能改善，如正常使用公共交通工具等。 這是非常令人鼓舞的結(jié)果，通過PET-CT檢查確認(rèn)多巴胺神經(jīng)祖細(xì)胞移植的安全性和有效性，并在超過10年的長期隨訪研究中觀察到抑制帕金森病進(jìn)展的良好效果，如果該療法能夠上市，將加速帕金森病干細(xì)胞療法的發(fā)展。 攻克帕金森病 干細(xì)胞成為破解難題的前沿探索
干細(xì)胞可以分化成各種類型的細(xì)胞，包括神經(jīng)元，這是一項重要的特性，因為帕金森病是由大腦中黑色素神經(jīng)元的損失引起的，這也將帕金森病的唯一希望落到了干細(xì)胞身上。 其實，干細(xì)胞治療帕金森病的研究由來已久，早在1980年代開始，科學(xué)家們就已經(jīng)在探索干細(xì)胞治療帕金森病的可能。近年來，許多研究人員已經(jīng)進(jìn)行了使用干細(xì)胞治療帕金森病的試驗，并且取得了令人鼓舞的結(jié)果。 2017年8月，日本科學(xué)家于《Nature》期刊發(fā)表了研究證明多巴胺前體細(xì)胞能改善猴子帕金森病的癥狀。通過將健康人群和帕金森患者的iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，植到患有帕金森氏病的獼猴模型中。 結(jié)果顯示，iPS細(xì)胞植入發(fā)揮中腦多巴胺能神經(jīng)元作用，不僅恢復(fù)了病猴的各種運(yùn)動功能，并在植入后兩年內(nèi)，沒有轉(zhuǎn)化成任何腫瘤。 △ 《Nature》期刊報道：人類多巴胺神經(jīng)元iPS細(xì)胞用于猴類模型 iPS細(xì)胞在猴子身上實驗成功后，日本政府又批準(zhǔn)了研究人員進(jìn)行首個人體臨床試驗。同年10月，研究人員將由iPS細(xì)胞培養(yǎng)的240萬多巴胺前體細(xì)胞植入一名50歲的患者左腦。研究結(jié)果表示，患者狀況良好，并沒有太大的不良反應(yīng)。 △ 《Nature》期刊報道：首例干細(xì)胞移植治療帕金森人體實驗啟動 同樣的，2020年，發(fā)表于國際權(quán)威期刊《NEJM》的一篇文章也證實了移植iPSC衍生的中腦多巴胺能祖細(xì)胞能有效改善帕金森。 在研究中，一位已經(jīng)忍受帕金森10年的患者接受了2次細(xì)胞移植手術(shù)，時間間隔為6個月，分別植入了左半球和右半球殼核中，每次移植劑量為400萬個細(xì)胞，在移植2年后，這位患者的運(yùn)動評估和生活質(zhì)量都得到了很大改善。 △ 顯示了指示的時間點(diǎn)在基底神經(jīng)節(jié)水平的軸向氟18-L-二羥基苯丙氨酸（18 F-DOPA）正電子發(fā)射斷層掃描圖像 當(dāng)然，在國內(nèi)的研究進(jìn)展中也有著不錯的成績。 2018年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院陳志國教授和張愚教授團(tuán)隊，通過血液細(xì)胞重編程獲得人源誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC），并通過小鼠模型驗證了這一干細(xì)胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細(xì)胞治療提供了臨床前基礎(chǔ)。 △ 陳志國教授團(tuán)隊在《Theranostics》上發(fā)表的論文 同年6月，中科院院士科研團(tuán)隊在猴模型中測試了人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長達(dá)2年的評價數(shù)據(jù)，表明人胚胎干細(xì)胞分化的神經(jīng)細(xì)胞相對安全，且有明顯效果。為我國首項基于胚胎干細(xì)胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。 △ 中科院院士科研團(tuán)隊在《stem cell reports》上發(fā)表的論文 確實，在帕金森病的治療中，利用干細(xì)胞可以重建失去的多巴胺神經(jīng)元，從而緩解病情。隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展也給醫(yī)學(xué)帶來了很多機(jī)會和前景，干細(xì)胞具有自我更新和分化為不同細(xì)胞類型的能力，因此可以被用于治療各種疾病，如心臟病、糖尿病、各種退行性疾病等。 然而，干細(xì)胞技術(shù)的臨床應(yīng)用還面臨著許多挑戰(zhàn)和困難，如干細(xì)胞來源、安全性和效果的長期監(jiān)測等。因此，我們需要在技術(shù)上不斷創(chuàng)新和完善，同時加強(qiáng)監(jiān)管和規(guī)范，確保干細(xì)胞技術(shù)的安全和有效性。 總的來說，干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展是醫(yī)學(xué)界的一個重要方向，它有望為人類帶來更多益處和福祉，但也需要我們持續(xù)不斷地探索和改進(jìn)，以實現(xiàn)其更廣泛的臨床應(yīng)用。 Write in the last 寫在最后 從動物實驗到人體干細(xì)胞，從自體細(xì)胞移植再到異體干細(xì)胞應(yīng)用，這不僅是在帕金森病上的一種飛躍，也是千千萬萬個難治性疾病的干細(xì)胞治療必經(jīng)之路，更是干細(xì)胞未來走向規(guī)范化臨床的必然之路。隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷進(jìn)步，相信這一天很快就會到來。
參考資料： [1]First Clinical Report on the Treatment of Parkinson’s Disease with Fetal Midbrain Precursor Cells.https://doi.org/10.1002/mds.29316 [2]https://www.nature.com/articles/nature23664 [3]https://www.nature.com/articles/d41586-018-07407-9 [4]https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2018.05.010
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