腦卒中俗稱“中風(fēng)”，是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。通常分為缺血性和出血性兩大類。其中缺血性腦卒中占比高達(dá)85%。（下文討論的腦卒中類型均為缺血性腦卒中。）
腦血管栓塞是缺血性腦卒中的主要誘因，表現(xiàn)為暫時(shí)性的腦組織缺血，導(dǎo)致氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送不足，引發(fā)腦組織損傷。并且，腦血流再灌注還會(huì)造成不可逆的二次損傷。因此，缺血性腦卒中仍是世界上有待解決的重大醫(yī)學(xué)難題。
目前的研究報(bào)道表明，MSC主要通過(guò)旁分泌作用、免疫調(diào)節(jié)作用和抗細(xì)胞凋亡作用等多重機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)組織損傷修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)功能，減少腦梗死面積，促進(jìn)神經(jīng)和血管生成等，從而發(fā)揮治療缺血性腦卒中的作用。
旁分泌作用：MSC的旁分泌因子，包括外泌體和胞外囊泡，是發(fā)揮治療作用的主要因素。在腦卒中損傷區(qū)域，MSC可誘導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子表達(dá)，包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)細(xì)胞源性因子 1（SDF-1）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，通過(guò)減少腦梗死面積和恢復(fù)神經(jīng)功能改善腦卒中損傷。
免疫調(diào)節(jié)作用：損傷區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞是 MSC 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重點(diǎn)靶細(xì)胞，MSC能夠有效調(diào)控聚集于受損區(qū)域皮質(zhì)與紋狀體的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞極化，使功能表型由腦損傷的促炎 M1 表型向神經(jīng)元保護(hù)的抗炎M2表型轉(zhuǎn)變，減輕腦卒中炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)。
抗神經(jīng)元凋亡作用：細(xì)胞凋亡是缺血性腦卒中重要的神經(jīng)元損傷機(jī)制， MSC 可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。MSC 治療可促使抗凋亡因子Bcl-2 蛋白表達(dá)顯著升高，而與神經(jīng)元凋亡相關(guān) p53 蛋白表達(dá)明顯降低，增加缺血半暗區(qū)神經(jīng)元密度。
促進(jìn)血管生成作用：腦卒中的治療不光需要神經(jīng)組織的恢復(fù)，還需要開(kāi)通血管，其中新生血管數(shù)量與患者的生存期呈正相關(guān)。MSC重要的旁分泌因子VEGF 是主要血管重塑調(diào)控因子，MSC 可增加內(nèi)源性VEGF水平，加速血管生成，增強(qiáng)血管穩(wěn)定性，增加腦缺血邊界區(qū)血管總表面積。除VEGF外，MSC分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶2也在調(diào)控腦卒中后的血管生成中發(fā)揮重要作用，與VEGF協(xié)同改善腦卒中。
不同給藥途徑也是影響MSC治療效果的重要影響因素。目前的給藥途徑有鼻腔內(nèi)注射、腦室內(nèi)注射、動(dòng)脈移植、靜脈移植、鞘內(nèi)注射等，以上途徑均有優(yōu)缺點(diǎn)。
血腦屏障是阻礙 MSC 進(jìn)入腦卒中病灶的主要限制條件。顱內(nèi)給予MSC可靶向聚集到受損大腦，但也更具侵襲性，易造成機(jī)械損傷，不利于恢復(fù)。
從臨床操作性角度出發(fā)，如果腦卒中的面積較大、腦卒中區(qū)域及其周邊血運(yùn)較好，則動(dòng)脈或靜脈移植是較好的選擇。
通過(guò)動(dòng)脈注射移植MSC可繞過(guò)體循環(huán)，經(jīng)血腦屏障，分布于腦卒中梗死和缺血區(qū)域，但存在發(fā)生細(xì)胞栓塞和腦血流減少的風(fēng)險(xiǎn)。
相對(duì)應(yīng)的，靜脈注射 MSC 需通過(guò)體循環(huán)和肺循環(huán)，最終穿透血腦屏障才能到達(dá)梗死區(qū)域，因此有效治療細(xì)胞數(shù)目更為有限，但仍可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減少梗死面積，安全有效，是研究中最為常用的干細(xì)胞移植治療腦卒中的給藥方式。并且，腦卒中增加血腦屏障通透性，即使采用靜脈注射，也能達(dá)到較好的 MSC 向腦損傷區(qū)域遷移的歸巢現(xiàn)象。
韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照、盲法結(jié)局評(píng)價(jià)研究（PROBE設(shè)計(jì)）中，54名患者重度大腦中動(dòng)脈區(qū)域梗死患者被分為兩組：自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療組（31例）或?qū)φ战M（13例）。
在干預(yù)前和隨機(jī)分組進(jìn)行干預(yù)90天后使用Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能；并進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)分析，包括利用磁共振彌散張量成像（DTI）技術(shù)觀察患者大腦皮質(zhì)脊髓束和患側(cè)內(nèi)囊后肢的損傷程度，以及利用靜息態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）測(cè)量大腦的功能連接強(qiáng)度、效率和密度。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSC組的運(yùn)動(dòng)功能改善率明顯高于對(duì)照組。
在神經(jīng)影像學(xué)分析中，MSC組從DTI獲得的皮質(zhì)脊髓束和內(nèi)囊后肢FA值沒(méi)有降低，這一現(xiàn)象表明，基于干細(xì)胞的治療可能調(diào)節(jié)腦卒中引起的神經(jīng)變性。
rsfMRI測(cè)量表明MSC組雙側(cè)大腦半球間的連接顯著增加，連接強(qiáng)度無(wú)明顯變化，而對(duì)照組卻顯著減少，連接強(qiáng)度也顯著下降。這些結(jié)果表明干細(xì)胞治療可能直接涉及受損半球。
值得一提的是，以往的研究表明，重度卒中患者從亞急性期到慢性期，rsfMRI測(cè)量指標(biāo)可能很難有積極變化。然而在本次研究中，MSC組的患者發(fā)生了相對(duì)積極的變化。
▲神經(jīng)影響學(xué)指標(biāo)變化
截至到最近，美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中已注冊(cè)了近 1400 項(xiàng)MSC治療相關(guān)疾病的臨床試驗(yàn)，其中?22?例是MSC治療缺血性腦卒中相關(guān)研究。完成的臨床試驗(yàn)均證明，MSC對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能具有顯著改善作用，并證實(shí)其有效性與長(zhǎng)期安全性。
而我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物審評(píng)中心公布的干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的默許臨床試驗(yàn)中，已有?3?項(xiàng)獲批，其中茵冠生物“人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”于昨日（2023年3月21日）獲批臨床試驗(yàn)，期待相關(guān)成果早日完成轉(zhuǎn)化。
總之，腦卒中的干細(xì)胞療法研究正在全世界逐步開(kāi)展，最佳給藥方案與作用機(jī)制等也將在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索。相信隨著研究的深入，干細(xì)胞療法必將使得腦卒中病人獲益。
[1] 王道輝,劉擁軍,劉廣洋.間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的作用及機(jī)制研究[J].中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù),2023,18(01):60-64.
[2] Lee J, Chang WH, Chung JW, Kim SJ, Kim SK, Lee JS, Sohn SI, Kim YH, Bang OY; STARTING-2 Collaborators. Efficacy of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Motor Recovery After Ischemic Stroke: A Neuroimaging Study. Stroke. 2022 Jan;53(1):20-28. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.034505. Epub 2021 Sep 29. PMID: 34583525.
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