淺談干細胞回輸的頻次與療效

干細胞是具有自我復制和多向分化潛能的原始細胞，是身體各種組織器官的起源細胞。干細胞技術是近年生命科學的重要研究領域，臨床上特別在我國已經越來越廣泛。

根據發育階段，干細胞可分為胚胎干細胞（embryonic stem cell）和成體干細胞（adult stem cell）。成體干細胞可以來自骨髓、外周血、臍血、臍帶等，而臍帶中的干細胞含量較豐富，也最容易獲得。當中以間充質干細胞（MSC）在近年的研究和臨床應用最多，MSC包括骨髓MSC和臍帶MSC或稱臍帶間充質干細胞。與胚胎干細胞不同，臍帶間充質干細胞來源于產婦產后的臍帶組織，通常情況下是作為醫療廢物丟棄的，從臍帶組織中分離提取干細胞不存在倫理道德爭議。[1]

臍帶MSC具高度自我更新的增殖和分化能力，在一定條件下可分化為不同細胞，修復和替換受損細胞,增強代謝功能。也具有修復造血微環境，促進自身干細胞分化，分泌多種細胞生長因子支持組織結構修復等作用。由于它具有免疫調節作用和較低的免疫原性，因此不僅抑制細胞的免疫功能，又不會引致同種異體免疫排斥反應，所以是理想的種子細胞。

據日本的統計，[2]?至2019年為止，注冊過關于MSC的臨床試驗約900個，近年更大概每年以100個的速度增加。而統計自2017年起到該研究統計的時間點，注冊的臨床試驗約66.7%來自中國大陸，其他則來自日本、德國、新加坡和中國臺灣，該時間段沒有來自美國的臨床研究。從數據看，我國學者對干細胞治療不是一般的熱衷…….

下文先介紹間充質干細胞對治療不同疾病的效果，也探討MSC治療的安全性。

臍帶組織有不同干細胞，當中臍帶膠質的MSC是最多的

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來源：公開資料

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院2020年7月才發表的一項薈萃分析,[3]?包括了4項對大腦性癱瘓（Cerebral palsy）的雙盲對照組臨床研究，發現臍帶MSC作為臨床治療兒童大腦性癱瘓是有效而且安全的，持續效果最少超過12個月。

昆明醫科大學延安醫院在2018年發表的一項病例研究[4]，3名多發性硬化癥的患者接受MSC治療后，多發性硬化癥的病征顯著改善,MRI影像掃描顯示患者的情況改善。雖然部分患者有出現不適，但副作用并不嚴重，經過一段時間后不需要治療自動消失。

這兩個臨床研究只是近10多年來眾多在臨床上應用MSC治療各種疾病的眾多例子之二而已，國內外臨床研究和治療病例表明，[5]?臍帶間充質干細胞可用于自身免疫性疾病、退行性疾病、神經性疾病、衰老性疾病、遺傳缺陷、組織器官損傷、放射病、炎癥等病癥的治療，具體包括兒童移植物抗宿主病、克羅恩病、造血功能障礙、骨及軟骨損傷、神經損傷、肌營養不良、糖尿病及其并發癥、骨關節炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、各種肝硬化肝功能衰竭、腎功能衰竭、急性心肌梗死、腦梗死、腫瘤、視網膜黃斑變性、帕金森病、阿爾茲海默癥、肌萎縮側索硬化癥、系統性硬化癥、原發性干燥綜合征、皮肌炎等難治性疾病，都有療效。

上述列出MSC對治療眾多疾病都證明“有效”，但究竟效果有多好？?

南京醫科大學附屬鼓樓醫院于2018年發表的一項回顧性研究，[6]?對2007到2016年間，在該院通過MSC治療各種自免疫系統疾病的404名患者進行跟蹤。患者包括患上系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、斯耶格倫（sjǒgren）綜合征、硬皮病、多肌炎和皮肌炎等自免疫系統疾病。研究跟蹤了患者平均3年半時間，最長時間的跟蹤長達9年。95%的患者使用臍帶MSC作用治療手段。下圖顯示了接受MSC治療的患者在9年內的死亡人數和死亡原因。

接受MSC治療的患者在9年內的死亡人數和死亡原因

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來源：公開資料

據該研究的統計，只有1個病例是因為MSC治療直接導致死亡的，超過60%導致患者死亡的原因是原有的自免疫系統疾病惡化或引起的并發癥導致的。這反映MSC的安全系數還是很高的。

上圖右邊的圖表是顯示不同年期患者的生還率，硬皮病在9年后的生還率最低只有不到50%，而紅斑狼瘡的生還率最高超過80%。以紅斑狼瘡患者為例，接受MSC治療5年后，90.1%的患者可以每天減少激素類藥物2.5mg–10mg，而22.7%的患者可以停止壓抑免疫系統的藥物，所以從減少藥物使用的角度，MSC的療效看來不錯。但該研究統計接受MSC治療的自免疫系統疾病患者的5年整體生還率是90.4%，當中紅斑狼瘡患者占研究樣本的44%，而根據2016年同樣是南京醫科大學鼓樓醫院等學者發表的另一項研究，[7]?紅斑狼瘡患者的5年的整體生還率（包括接受所有不同治療方法的患者）已經超過90%，所以MSC治療對增加自免疫系統疾病的生還率的作用究竟有多顯著？我并不能太確定。

而且不同患者回輸干細胞后能否減藥甚至停藥，需要聽取專業醫生的建議，個人并不提倡取代傳統治療，而作為補充，或許干細胞能做到1+1大于2的臨床療效。

MSC治療需要頻繁注射嗎？2016年韓國發表的動物實驗，[8]?發現骨髓MSC可以治療嚴重肢體缺血（Critical limb ischemia），但MSC在體內存活約4周，提高劑量并不能有效增加效果，但頻繁多次注射MSC可以提供療效。而對MSC治療肝炎等肝臟疾病的臨床試驗，一般需要注射3到4次。[2]?但也有研究顯示,[9]只需要對膝骨性關節炎的患者注射一次MSC，無論低劑量還是高劑量，都有療效，而且在4年后的回訪跟蹤，發現療效還能持續有效。

所以不難看出，對于不同疾病，MSC需要的劑量和頻次可能都不一樣。方案因人而異，因病而異。

2010年的動物實驗顯示，[10]?間充質干細胞在異體中并不會出現排斥作用，注射間充質干細胞是安全可行的。2019年的另一項多種動物實驗，[11]?也發現人臍帶間充質干細胞并不會出現溶血反應，無致敏性，和沒有明顯毒性。2015年的動物實驗，[12]?也證明人臍帶間充質干細胞并不會影響腫瘤細胞的生長。

間充質干細胞的促瘤性，也就是當癌細胞已經存在，MSC的安全性便沒有這么清晰了。（小編聽說又在腫瘤患者生命晚期應用MSC的，多半初衷是臨終關懷）有研究證據顯示MSC是腫瘤相關成纖維細胞(cancer associated fibroblasts，CAF)的祖先，MSC分化產生的上述細胞及分化過程中的前體細胞可構成腫瘤基質的重要組分，同時MSC還可分泌多種活性因子參與調控腫瘤細胞增殖、轉移及耐藥等。[13]

2011年江蘇大學發表的一項動物實驗，[14]?指出人體骨髓MSC有促瘤性，作用是通過增加癌細胞的VEGF(血管內皮生長因子)的表達，介導促進癌細胞生長的酶（RhoA-GTPase）和細胞信號（ERK1/2）。研究認為MSC分泌的細胞因子對癌細胞增長的編碼（reprogramming）有深遠的影響。

注射間充質干細胞安全可行

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來源：公開資料

2007年另一項關于MSC和心肌梗塞的動物實驗，[15]?也質疑到MSC的安全性。心肌梗塞的小鼠移植了MSC，發現出現心臟鈣化(calcification)和骨化（ossifications）的現象，從而影響了心臟的電穩定性等的功能。

2014年的一項中科院和數家醫院研究院學者發表的文獻綜述,[13]?指出MSC對腫瘤轉移還是抑制，目前的研究結論并不一致。

研究結果尚無一致定論

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來源：公開資料

該研究列舉了10項之前的研究，主要為動物實驗，證明MSC可以促使癌細胞轉移。但該研究也發現，有3項研究顯示MSC對癌細胞轉移有抑制作用，1項顯示沒有分別。所以該研究的結論是目前對于MSC是促進還是抑制癌細胞的轉移，還需要深入理解MSC與腫瘤關系的分子機制。

研究結果尚無一致定論

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來源：公開資料

需要指出的是，上述關于MSC的安全性研究大多來自骨髓MSC，但經免疫表型鑒定，臍帶間充質干細胞跟骨髓干細胞相似。[16]?所以雖然不能確定臍帶MSC的安全性是否跟骨髓MSC一樣，但可以作為參考。

其他副作用方面，上述南京醫科大學鼓樓醫院的研究指出，[6]?MSC治療（95%為臍帶MSC）后出現急性反應的占11.9%，包括發燒、頭痛、心悸、臉部充血、失眠和胃部不舒服等癥狀，但情況并不算嚴重，而年齡在40歲以上接受治療的患者，出現急性反應的概率較高，而且在跟蹤期內死亡率也是最高的（小編認為這種情況應當考慮患者自身病情較為嚴重），達到17.6%。

目前常見到的抗衰老方法主要如注射羊胎素、內毒素、護膚精華素等，主要為局部作用，不能預防和控制器官的衰老。

衰老從細胞層面上，可以理解為器官和功能衰退的漸進過程,人體是具有不同功能的組織和器官構成，而不同的組織和器官有由多種不同細胞組成，細胞更新換代和發育分化是生命發生、發展的關鍵因素。利用干細胞抗衰老的原理是通過干細胞修復受損細胞，改變細胞代謝，激活潛在的人體干細胞的功能，從而對衰老的細胞進行“更新”。

正如上文所述，干細胞是人體內具有自我復制和多潛能的原始細胞，是體內各組織、器官的原始細胞。隨著年齡的增長，體內細胞的數量和質量也在逐步下降，無法按照機體的需求新生出年輕健康細胞，替換組織中衰老病變的細胞，導致人的衰老和疾病的發生，所以增加、修復和替換體內的干細胞和提高細胞的活性，是抑制衰老、預防慢性病和延長生命的其中一個方法。

抗衰老是MSC應用上最有“錢景”的領域，也正因如此，細胞行業出現不規范的風險也最高。有醫療機構標榜臍帶MSC是抗衰老的“終極解決方案”，提出外源性干細胞是延緩衰老的“唯一解決路徑”，風險副作用為零的治療手段……. 這些表述有沒有違反廣告法我就不知道了。

但由于抗衰老的需求主要在中年以上人士，而研究已經顯示40歲以上出現急性反應等副作用是MSC治療中較高的人群。我沒能找到關于MSC在抗衰老應用中效果和安全性的相關研究，所以沒法給出進一步的分析。