重磅 | 國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》意見

細(xì)胞治療產(chǎn)品是指人源的活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品，不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

2022年1月6日，為貫徹實施《中華人民共和國藥品管理法》，國家藥品監(jiān)督管理局公開發(fā)布了國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》意見，面向社會公開征求意見。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄

（征求意見稿）

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藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）全文如下：

第一章? 范? 圍

第一條【范圍】? 本附錄所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品（以下簡稱細(xì)胞產(chǎn)品）是指人源的活細(xì)胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細(xì)胞，如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品，不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞，以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。

第二條【適用范圍】? 本附錄適用于細(xì)胞產(chǎn)品從供者材料的運(yùn)輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、儲存和運(yùn)輸?shù)娜^程。

直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料（包括：病毒、質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白-RNA復(fù)合體等）的生產(chǎn)、檢驗和放行等過程應(yīng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》正文及其相關(guān)附錄以及本附錄的要求。

第三條【通用要求】? 因細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料來源于人體，其生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)符合國家相關(guān)規(guī)定，防止引入或傳播傳染病病原體。

第二章? 原? 則

第四條【特殊性】? 細(xì)胞產(chǎn)品具有以下特殊性：

• 【供者材料的安全性】? 供者材料來源于人體，可能含有傳染病病原體；

• 【生產(chǎn)工藝特點】? 供者材料的質(zhì)量受其來源、類型、特性等因素影響，具有差異性。受其影響，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝可能需要根據(jù)供者材料的質(zhì)量差異，并在產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)的范圍內(nèi)進(jìn)行必要的調(diào)整；

• 【生產(chǎn)批量特點】? 受供者材料來源及使用范圍的限制，產(chǎn)品生產(chǎn)批量通常較小，生產(chǎn)組織模式相對靈活，生產(chǎn)與臨床需求結(jié)合更為緊密；

• 【溫度的影響】? 溫度對供者材料和產(chǎn)品的質(zhì)量具有更為顯著的影響；

• 【防止污染和交叉污染】? 供者材料采集后的生產(chǎn)過程，由于產(chǎn)品為活細(xì)胞，容易受到微生物污染或交叉污染，且污染物不易去除；

• 【防止混淆和差錯】? 自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的產(chǎn)品，一旦發(fā)生混淆，造成供者材料或細(xì)胞與患者之間的不匹配，可能會對患者產(chǎn)生危及生命的嚴(yán)重后果。

第五條【特殊控制】? 鑒于細(xì)胞產(chǎn)品的以上特殊性，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對供者材料采集和產(chǎn)品生產(chǎn)的全過程采取特殊控制措施，至少包括：

• 對產(chǎn)品及其從供者材料的接收直至成品儲存運(yùn)輸?shù)娜^程進(jìn)行風(fēng)險評估，制定相應(yīng)的風(fēng)險控制策略，以保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控；

• 建立生物安全管理制度和記錄，具有保證生物安全的設(shè)施、設(shè)備，預(yù)防和控制產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的生物安全風(fēng)險，防止引入、傳播病原體；

• 在供者材料運(yùn)輸、接收及產(chǎn)品生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸全過程中監(jiān)控產(chǎn)品或生產(chǎn)環(huán)境的溫度及操作時限，確保在規(guī)定的溫度和時限內(nèi)完成相應(yīng)的操作；

• 產(chǎn)品生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)尤其關(guān)注防止微生物污染或交叉污染，包括載體的生產(chǎn)過程可能對產(chǎn)品帶來的交叉污染，以及不同載體生產(chǎn)過程中可能存在的交叉污染等；

• 從供者材料采集到患者使用的全過程中，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)予以正確標(biāo)識且可追溯，防止混淆和差錯。

第三章 ?人? 員

第六條【關(guān)鍵人員資質(zhì)】? 生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

第七條【人員安全防護(hù)培訓(xùn)】? 從事細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員）應(yīng)當(dāng)經(jīng)過生物安全防護(hù)的培訓(xùn)，尤其是預(yù)防經(jīng)供者材料傳播傳染病病原體的相關(guān)知識培訓(xùn)，所有培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)符合國家關(guān)于生物安全的相關(guān)規(guī)定。

第八條【人員活動限制】? 生產(chǎn)期間，未按規(guī)定采取有效的去污染措施，從事載體生產(chǎn)的人員不得進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域，接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進(jìn)入其他生產(chǎn)區(qū)域。

第四章? 廠房、設(shè)施與設(shè)備

第九條【廠房分區(qū)設(shè)計】? 直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體應(yīng)與細(xì)胞產(chǎn)品及其他載體或生物材料分別在各自獨立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并配備獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。

第十條【含有傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)廠房要求】? 使用含有傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品時，其生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在獨立的專用生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并采用獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，保持產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域相對負(fù)壓。

第十一條【密閉系統(tǒng)】? 宜采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；密閉系統(tǒng)或設(shè)備放置環(huán)境的潔凈度級別可適當(dāng)降低。

第十二條【生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別】? 細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料，其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

潔凈度級別	細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例
B級背景下的A級	1.處于未完全密閉狀態(tài)下的生產(chǎn)操作和轉(zhuǎn)移； 2.無法除菌過濾的溶液、培養(yǎng)基的配制； 3.載體除菌過濾后的分裝。
C級背景下的局部A級	1.生產(chǎn)過程中采用注射器對處于密閉狀態(tài)下的產(chǎn)品和生產(chǎn)用溶液進(jìn)行取樣； 2.病毒載體生產(chǎn)用細(xì)胞的傳代操作； 3.可除菌過濾的溶液和培養(yǎng)基的配制； 4.載體的除菌過濾。
C級	1.采用非密閉系統(tǒng)（如使用透氣蓋的細(xì)胞培養(yǎng)瓶等）在培養(yǎng)箱中培養(yǎng)； 2.載體的純化操作。
D級	1.采用密閉管路轉(zhuǎn)移產(chǎn)品、溶液或培養(yǎng)基； 2.采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品、載體的生產(chǎn)操作（如在隔離器中進(jìn)行產(chǎn)品的無菌分裝）、取樣； 3.質(zhì)粒生產(chǎn)用工程菌或病毒載體生產(chǎn)用細(xì)胞在密閉罐中的發(fā)酵。

備注：表格中除D級以外的生產(chǎn)操作示例，均指在非密閉系統(tǒng)下的操作。

第十三條【隔離貯存】? 含有傳染性疾病病原體的供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)有單獨的隔離區(qū)域予以貯存，與其它不含有傳染性疾病病原體的供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品的儲存區(qū)域分開，且采用獨立的儲存設(shè)備，隔離區(qū)域和儲存設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明顯標(biāo)識。

第十四條【檢驗實驗室】? 供者篩查、供者材料和細(xì)胞產(chǎn)品檢驗實驗室用于傳染病病原體標(biāo)記檢查，或?qū)袀魅静〔≡w樣品進(jìn)行檢測的，應(yīng)符合國家關(guān)于實驗室生物安全的相關(guān)規(guī)定，必要時應(yīng)當(dāng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。

第五章? 供者篩查與供者材料

第十五條【供者篩查標(biāo)準(zhǔn)和供者材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)細(xì)胞產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)的要求建立供者篩查標(biāo)準(zhǔn)和供者材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并綜合考慮微生物的生物安全等級、傳染病類別和細(xì)胞產(chǎn)品的預(yù)定用途等因素進(jìn)行風(fēng)險評估，定期回顧其適用性。

第十六條【醫(yī)療機(jī)構(gòu)資格】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇具有合法資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為供者材料采集和細(xì)胞產(chǎn)品使用的機(jī)構(gòu)，并明確雙方職責(zé)。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評估，并會同企業(yè)有關(guān)部門對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計，以確保醫(yī)療機(jī)構(gòu)供者篩查、供者材料采集以及產(chǎn)品的使用符合相關(guān)要求。

第十七條【對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的認(rèn)可程序】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準(zhǔn)及合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)可的程序，并明確現(xiàn)場質(zhì)量審計的內(nèi)容、周期、審計人員組成及資質(zhì)。

第十八條【合格機(jī)構(gòu)名單和質(zhì)量檔案】? 企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場質(zhì)量審計，確定經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單，并建立每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的質(zhì)量檔案。

第十九條【質(zhì)量協(xié)議】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)與經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂質(zhì)量協(xié)議。質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)雙方的職責(zé)，供體材料的采集方法、保存條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)接收規(guī)程和產(chǎn)品的使用。

第二十條【醫(yī)療機(jī)構(gòu)資格取消】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集供者材料和使用產(chǎn)品的情況進(jìn)行回顧和評估，一旦發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)出現(xiàn)不符合操作規(guī)程，且可能會對患者造成不利影響的情況，應(yīng)當(dāng)及時要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取糾正措施和預(yù)防措施，必要時不再納入合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單。

第二十一條【采集操作規(guī)程】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂供者材料采集、運(yùn)輸、接收的書面要求，詳細(xì)說明供者材料的采集方法、保存和運(yùn)輸條件以及接收的標(biāo)準(zhǔn)。

第二十二條【供者材料接收】? 企業(yè)對每批接收的供者材料，至少應(yīng)當(dāng)檢查以下各項內(nèi)容：

• 來源于合法且經(jīng)企業(yè)評估認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；

• 運(yùn)輸過程中的溫度和時限監(jiān)控記錄完整，溫度和時限符合規(guī)定要求；如對供者材料采集后的儲存溫度有特殊要求，還應(yīng)有完整的溫度監(jiān)控記錄，且符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

• 包裝完整無破損；

• 包裝標(biāo)簽內(nèi)容完整，至少含有能夠追溯到供者的個體識別碼、采集日期和時間、采集量及實施采集的醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱等信息；如采用計算機(jī)化系統(tǒng)的，包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)能追溯到上述信息；

• 供者材料采集記錄；

• 供者篩查的臨床檢驗結(jié)果，至少應(yīng)當(dāng)有檢查特定傳染病病原體標(biāo)記的結(jié)果。

第二十三條【陽性供者材料】? 已知含有傳染病病原體的自體供者材料，企業(yè)應(yīng)當(dāng)隔離存放，每個包裝都有明顯標(biāo)識。

企業(yè)不得接收不符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的異體供者材料。

第二十四條【質(zhì)量評價】 ?投產(chǎn)使用前，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每批供者材料進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：

• 確認(rèn)供者材料來自于合法的且經(jīng)過企業(yè)評估批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的供者，并按照第二十一條第(四)款內(nèi)容核對相關(guān)信息；

• 運(yùn)輸過程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度符合規(guī)定要求；如對供者材料采集后的儲存溫度有特殊要求，還應(yīng)有完整的溫度監(jiān)控記錄，且符合標(biāo)準(zhǔn)要求；

• 供者材料從醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集結(jié)束至企業(yè)放行用于生產(chǎn)前的儲存溫度和時限符合規(guī)定要求；

• 供者材料包裝完整，無破損；

• 運(yùn)輸、儲存過程中出現(xiàn)的偏差已按相關(guān)規(guī)程進(jìn)行調(diào)查和處理。

第二十五條【陽性供者材料隔離】? 含有傳染病病原體的供者材料在運(yùn)輸、接收、貯存、發(fā)放或發(fā)運(yùn)過程中應(yīng)當(dāng)與其他供者材料彼此隔離。

第六章? 物料與產(chǎn)品

第二十六條【原材料控制】? 細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用的生物材料，如細(xì)胞株、工程菌、載體、動物來源的試劑和血清等，企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證其來源合法、安全并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，防止引入或傳播傳染病病原體。

第二十七條【關(guān)鍵物料】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對物料進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定關(guān)鍵物料（如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料、細(xì)胞因子、生長因子、酶、血清等），關(guān)鍵物料的確定應(yīng)當(dāng)有記錄。對關(guān)鍵物料應(yīng)開展入廠檢驗，并考慮特定風(fēng)險及降低風(fēng)險的其他措施（如加強(qiáng)質(zhì)量控制）。

第二十八條【體外診斷試劑】? 用于特定傳染病病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體）標(biāo)記檢查的體外診斷試劑及其管理，應(yīng)采用經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的體外診斷試劑。

第二十九條【運(yùn)輸確認(rèn)】? 供者材料和細(xì)胞產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)。

第三十條【不合格材料處理】? 應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應(yīng)當(dāng)有記錄。

第七章? 生產(chǎn)管理

第三十一條【批的劃分】? 細(xì)胞產(chǎn)品根據(jù)其工藝特點批次可定義為在同一生產(chǎn)周期中，采用相同生產(chǎn)工藝、在同一生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的一定數(shù)量的質(zhì)量均一的產(chǎn)品為一批。單一批次所生產(chǎn)出來的所有細(xì)胞的總量為該批次生產(chǎn)的批量。

第三十二條【工藝調(diào)整】? 因供者材料固有的質(zhì)量差異而需對細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝參數(shù)進(jìn)行調(diào)整的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品注冊批準(zhǔn)的范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。

第三十三條【無菌工藝模擬】? 細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料的無菌工藝模擬試驗至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

• 采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的，無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)包括所有人工操作的暴露工序；

• 采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的，無菌工藝模擬試驗應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟；如有未模擬的無菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險評估，并書面說明不模擬的合理性；

• 需要較長時間完成的無菌生產(chǎn)操作，應(yīng)當(dāng)結(jié)合風(fēng)險評估，說明縮短模擬某些操作（如離心、培養(yǎng)）時長的合理性；

• 對微生物生長有抑制作用從而可能影響無菌工藝模擬試驗結(jié)果的無菌生產(chǎn)操作（如凍存），經(jīng)風(fēng)險評估后可不包含在培養(yǎng)基模擬試驗中；

• 同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，每條生產(chǎn)線在成功通過無菌工藝模擬試驗的首次驗證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯(lián)用的方法每班次每半年再進(jìn)行一次無菌工藝模擬試驗。

使用相同設(shè)備和工藝步驟生產(chǎn)的不同產(chǎn)品，可采用極值法進(jìn)行無菌工藝模擬試驗，模擬某些生產(chǎn)操作的極端條件；如采用矩陣法進(jìn)行無菌工藝模擬試驗，應(yīng)當(dāng)模擬相似工藝步驟的最差條件；采用兩者聯(lián)用方法的，應(yīng)當(dāng)書面說明理由及其合理性，模擬應(yīng)當(dāng)包括所有的無菌生產(chǎn)操作及最差條件、所有生產(chǎn)用的設(shè)備類型。

第三十四條【工藝驗證】? 細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝應(yīng)該經(jīng)過驗證，其工藝驗證應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

• 采用自體供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝有一定的特殊性，其驗證所用的供者材料可來源于健康志愿者；如果來源于患者的，可采用同步驗證的方式。

• 應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估考慮實際生產(chǎn)中的最差條件。如同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的，或者同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個隔離器或采用密閉系統(tǒng)的，最多可同時進(jìn)行生產(chǎn)操作的生產(chǎn)線數(shù)量，或隔離器、密閉系統(tǒng)的數(shù)量，同時還應(yīng)將生產(chǎn)環(huán)境、操作人員及實驗室檢驗?zāi)芰Φ扔绊懸蛩刈鳛樽畈顥l件予以考慮，并經(jīng)過驗證。

第三十五條【載體工藝驗證】? 直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，工藝驗證至少應(yīng)包含三個連續(xù)的、完整生產(chǎn)工藝的批次。

第三十六條【生產(chǎn)中污染和交叉污染的防控】? 細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風(fēng)險，如：

• 含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中不得接觸其它不含有傳染病病原體的供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品；

• 采用非密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)時，同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得同時生產(chǎn)不同品種的細(xì)胞產(chǎn)品，同一生產(chǎn)操作間內(nèi)不得同時生產(chǎn)相同品種的不同批次細(xì)胞產(chǎn)品；

• 同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個隔離器，應(yīng)當(dāng)定期對其進(jìn)行完整性檢查，隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；

• 同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的多個生物安全柜，分布于不同生產(chǎn)操作間，宜采用密閉系統(tǒng)同時進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)；如無法保證全部生產(chǎn)過程的密閉控制，則應(yīng)充分進(jìn)行風(fēng)險評估，并采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、人員不得交叉走動、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；

• 同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的，除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時進(jìn)行多個相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時進(jìn)行清場。還應(yīng)采取有效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯和混淆，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等；

• 采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，應(yīng)對培養(yǎng)箱內(nèi)不同批次產(chǎn)品進(jìn)行物理隔離（如采用蜂巢式培養(yǎng)箱）或采用不同生產(chǎn)操作間的獨立培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)保持一定的潔凈度且可以進(jìn)行消毒或滅菌。還應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險評估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆；

• 密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開啟或泄漏的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險評估并采取有效的應(yīng)急措施。

第三十七條【微生物污染的處理】? 應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測各生產(chǎn)工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，確定消除污染后可恢復(fù)正常生產(chǎn)的條件。處理被污染的產(chǎn)品或物料時，應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)過程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒定并評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

應(yīng)當(dāng)保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。

第三十八條【生產(chǎn)中混淆和差錯的防控】? 細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

• 生產(chǎn)過程中的供者材料和產(chǎn)品都應(yīng)當(dāng)有正確的標(biāo)識，低溫保存的產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識；

• 供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識信息中應(yīng)當(dāng)有可識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）；

• 生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)核對供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識信息，尤其是用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼），核對應(yīng)有記錄；

• 生產(chǎn)過程中需對產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識的，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)所標(biāo)識信息的正確性，并與供者材料上用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認(rèn)應(yīng)有記錄。

第三十九條【及時外觀檢查】? 細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器（如有）應(yīng)當(dāng)在使用前和灌裝后立即進(jìn)行外觀檢查，以確定是否有損壞或污染跡象，外觀檢查應(yīng)有記錄。

第四十條【一次性耗材】? 直接接觸細(xì)胞產(chǎn)品的無菌耗材應(yīng)當(dāng)盡可能使用一次性材料。

第四十一條【中間品轉(zhuǎn)運(yùn)】? 生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品和物料的轉(zhuǎn)運(yùn)有特殊要求的，如溫度、時限等，應(yīng)當(dāng)對轉(zhuǎn)運(yùn)條件有明確的規(guī)定，并在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)測或控制，且有相應(yīng)記錄。

第四十二條【廢棄物處置】? 生產(chǎn)過程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應(yīng)當(dāng)原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)域。處理過程應(yīng)符合國家危險廢物處理的相關(guān)規(guī)定。

第八章? 質(zhì)量管理

第四十三條【留樣】? 細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料、關(guān)鍵物料和成品應(yīng)該按規(guī)定留樣。特殊情況下，如因供者材料或物料稀缺，產(chǎn)品批量小、有效期短和滿足臨床必需等，供者材料、物料和細(xì)胞產(chǎn)品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時間可進(jìn)行如下適當(dāng)?shù)恼{(diào)整：

一、供者材料的留樣

自體和異體供者材料一般應(yīng)當(dāng)保存留樣，稀缺的供者材料如需調(diào)整留樣策略或不保存留樣的，應(yīng)書面說明其合理性。

二、物料的留樣

關(guān)鍵物料（如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他起始生物材料、細(xì)胞因子、生長因子、酶、血清等）對調(diào)查產(chǎn)品可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題至關(guān)重要，企業(yè)應(yīng)當(dāng)在其有效期或貨架期內(nèi)保存留樣。

三、成品的留樣

1、成品留樣量可以適當(dāng)減少；

2、因滿足臨床必需，確實無法留樣的，應(yīng)當(dāng)在批記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現(xiàn)成品標(biāo)簽的完整信息；

3、需要縮短留樣保存時間的，企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價并有相應(yīng)報告；

4、因產(chǎn)品有效期較短，而需要延長其留樣保存時間的，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ绲蜏貎龃妫┮詽M足留樣的預(yù)定目的。如新鮮細(xì)胞低溫凍存后可能不能作為表征質(zhì)量的樣品，但可作為無菌檢查或病毒檢測的樣品。如成品留樣經(jīng)冷凍保存不能滿足預(yù)定目的，企業(yè)應(yīng)該考慮采用替代方法（如采用中間產(chǎn)品、分化的細(xì)胞的留樣替代成品留樣）。

5、無法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應(yīng)當(dāng)滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。

第四十四條【產(chǎn)品放行前質(zhì)量評價】? 細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)按注冊標(biāo)準(zhǔn)要求開展檢驗，放行前的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的細(xì)胞產(chǎn)品，企業(yè)放行前應(yīng)當(dāng)核實供者材料或細(xì)胞的來源信息，并確認(rèn)其與患者之間的匹配性。

使用檢驗完成前投入使用的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的，放行前的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)評估供者材料對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

第四十五條【記錄保存】? 細(xì)胞產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。

采用異體供者材料生產(chǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品，其批記錄應(yīng)當(dāng)長期保存。

第四十六條【質(zhì)量缺陷的處理】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急處理規(guī)程，當(dāng)獲知細(xì)胞產(chǎn)品在運(yùn)輸和使用過程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量缺陷，如包裝袋破損、標(biāo)簽信息錯誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運(yùn)輸過程中超標(biāo)，應(yīng)當(dāng)立即啟動應(yīng)急處理并展開調(diào)查，相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報告。必要時還應(yīng)當(dāng)啟動產(chǎn)品召回。

第九章? 產(chǎn)品追溯系統(tǒng)

第四十七條【產(chǎn)品追溯系統(tǒng)】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標(biāo)識和追溯系統(tǒng)，確保在供者材料運(yùn)輸、接收以及產(chǎn)品生產(chǎn)和使用全過程中，來源于不同供者的產(chǎn)品不會發(fā)生混淆、差錯，確保供者材料或細(xì)胞與患者之間的匹配性，且可以追溯。

該系統(tǒng)宜采用經(jīng)驗證的計算機(jī)化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)可以實現(xiàn)對產(chǎn)品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯，包括從供者材料接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗和放行，直至成品運(yùn)輸和使用的全過程。

第四十八條【唯一供者編號】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每一個供者編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標(biāo)識供者材料和產(chǎn)品。

第四十九條【書面操作規(guī)程】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立書面操作規(guī)程，規(guī)定供者材料和產(chǎn)品在接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗、放行、儲存、發(fā)放過程中正確標(biāo)識與核對標(biāo)識信息的操作和記錄，確保可識別供者且具有唯一性的編號（或代碼）不會發(fā)生標(biāo)識錯誤或遺漏，確保供者材料或細(xì)胞與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。

第五十條【信息交流】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立信息交流機(jī)制，及時交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等，必要時采取相應(yīng)的措施。

第十章? 其? 他

第五十一條【產(chǎn)品使用指導(dǎo)】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊。產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用前需要現(xiàn)場配制的，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述操作規(guī)程，如細(xì)胞復(fù)蘇、稀釋清洗的方法，配制的環(huán)境，無菌操作要求，產(chǎn)品暫存的溫度和時限，轉(zhuǎn)運(yùn)方式等，必要時可以圖片或視頻形式說明。

第五十二條【培訓(xùn)】? 企業(yè)應(yīng)當(dāng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行供者材料采集要求和產(chǎn)品使用的培訓(xùn)和考核，培訓(xùn)和考核應(yīng)當(dāng)有記錄。

第十一章? 術(shù)? 語

第五十三條【術(shù)語】? 下列術(shù)語含義是：

（一）供者

指提供用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用細(xì)胞或組織的個體，可以是健康人，也可以是患者。

（二）供者材料

指從符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的供者獲得的用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的細(xì)胞或組織等。

（三）自體細(xì)胞產(chǎn)品

指將從患者采集到的細(xì)胞經(jīng)生產(chǎn)加工后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)品。

（四）生產(chǎn)區(qū)域

指建筑物內(nèi)一組特定的用于生產(chǎn)操作的房間，通常配備空調(diào)系統(tǒng)（包括通風(fēng)、溫度和必要的濕度調(diào)節(jié)，以及必要的空氣過濾凈化）。

（五）密閉系統(tǒng)

指為了避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境而設(shè)計和操作使用的系統(tǒng)。產(chǎn)品或物料被轉(zhuǎn)入該密閉的系統(tǒng)時，必須以非暴露的方式（例如通過無菌連接器或密閉的轉(zhuǎn)移系統(tǒng)）進(jìn)行，避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境。如需打開密閉的系統(tǒng)（例如安裝過濾器或進(jìn)行連接），在回到密閉狀態(tài)或者使用前需要進(jìn)行消毒或滅菌。