前院后廠，300米跑出“細胞治療”產醫融合新范式

從同濟大學附屬第十人民醫院東門進院直走百余米，有一棟四層小樓，這是上海市腫瘤細胞治療技術創新中心，也是一座達到中試規模的“細胞工廠”。兩年來，這里已為近千名腫瘤晚期患者重燃生命的希望。

這家企業性質的技術創新中心由十院與上海醫藥集團股份有限公司聯合組建，突破了企業與公立醫院創辦合資公司的制度障礙，探索出一套醫企合作新范式——診斷、治療、研發、制藥在同一物理空間內加速融合。

▲位于同濟大學附屬第十人民醫院內的中試規模“細胞工廠”，將工廠的細胞制備與醫院的臨床研究融為一體。（均上海醫藥集團供圖）制圖：李潔

細胞治療產業是生物醫藥產業領域一條剛起步的新賽道，具有創新鏈和產業鏈深度融合、技術迭代快、臨床依賴度高、產品個性化定制化的特征，對臨床研究和轉化水平提出了極高要求，需要構建與其匹配的科技創新新范式和產業發展新模式。

作為“雙鏈融合”“產醫融合”的先行者，十院與上海醫藥兩年前開啟“前院后工廠”的范式創新——前方接收病人，后方為病人量身定制“細胞藥”，以最短流程、最快速度為患者提供個體化精準治療。

超前布局跨越“醫企結合”制度障礙

細胞治療是利用、改造人類免疫細胞，將之藥物化的一種治療方法。由于是“活藥物”，用于治療的細胞必須在很短的時間內通過冷鏈送到患者身邊。十院腫瘤科行政副主任郭獻靈還記得給患者送“細胞藥”的感受：“坐在飛機上，全程捧著保溫箱，心里十分焦急。因為時間長一分，藥物有效性就弱一點。”

不同于分子結構穩定的傳統化學藥物，“細胞藥”有三個特點：一是個性化，二是“原料”來源于病人，三是“活藥物”，經不起長途顛簸和長時間冷凍。因此，細胞治療對醫療機構的要求極高，醫院需要有很強的分子基因診斷能力和多組學配套能力。

“基于這些特點，不管是醫院還是藥企都希望能縮短彼此之間的距離。為推動企業研發需求與醫療機構臨床資源的有效對接，上海率先探索‘前院后工廠’的新模式。”市科委生物技術與醫藥處處長曹宏明說。

然而，從事藥物研發、生產和銷售的營利性企業怎么能建在公益性質的公立醫院里呢？為疏通制度障礙，2019年6月，市政府召開工作會議，商討醫藥龍頭企業與優質醫療資源融合創新事宜，明確上海要面向高端未來醫學，盡可能為細胞治療技術創新與產業發展掃清障礙，并提出由醫院出場地和臨床資源，企業出資金和設備，共建醫企協同創新平臺的方案。

不久后，上海醫藥開始在十院內興建“細胞工廠”。2021年，上海市腫瘤細胞治療技術創新中心成立，標志著“前院后工廠”模式在滬落地。建成后的“細胞工廠”與十院腫瘤科之間的直線距離僅300米。

全新臨床研究為患者定制新藥

“細胞治療藥物和傳統化學藥物有很大不同。”十院腫瘤科主任、同濟大學癌癥中心常務副主任許青解釋說，免疫細胞從患者血液中分離出來之后，經培養、基因修飾后再回輸到患者體內，這一系列臨床治療措施都是個性化的，醫生往往是問題的第一發現者和實際解決人，因此“細胞藥”的研發渴求一種與之相匹配的新模式。在這一背景下，IIT這一通常用于新藥上市后的臨床研究類型被引入“細胞藥”的研發。

作為一種由研究者（醫療機構的臨床醫生）發起的臨床研究，IIT能夠以更低成本、更高效率獲取臨床研究數據。相較于新藥注冊臨床研究動輒五六年的研究周期，IIT可以推動研究人員和藥企為患者定制新藥，而“前院后工廠”模式則為IIT的順利實施提供了最佳土壤。

血液瘤是目前細胞治療效果最好的應用領域，也是最擁擠的賽道，于是不少企業將目光聚焦到實體瘤上。近年來，能選擇性地感染并殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞的溶瘤病毒，成為治療實體瘤細胞藥物的“明星載體”。

許青在臨床中發現，并不是所有實體瘤患者都對細胞治療“敏感”，溶瘤病毒有著將患者的免疫微環境從“沙漠”變成“綠洲”的功效。他接診的一位黑色素瘤患者就是在這種方法的治療下，對免疫治療從無效變為有效。

那么，溶瘤病毒調節免疫微環境的機理究竟如何？多少用藥劑量合適？毒副作用怎樣？為搞清這些問題，許青發起了一項名為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的IIT研究。不久前，該IIT項目通過國家藥監局評估，進入一期臨床研究，為后續“細胞藥”的研發打下了基礎。

《上海市促進細胞治療科技創新與產業發展行動方案（2022-2024年）》提出，探索開展首次應用于人體的細胞治療臨床試驗，鼓勵開展研究者發起的臨床研究。得益于這座全國獨一無二的“細胞工廠”，一人一方的“細胞藥”研發和臨床研究在十院跑出了“加速度”。據悉，上海市腫瘤細胞治療技術創新中心成立兩年來，已開展30多項IIT，每位腫瘤科醫生手中都有好幾個IIT正在進行中。

“離醫生最近”的藥企搶占產業先機

“細胞工廠”的意義不僅在于破解“細胞藥”的運輸痛點。在推動細胞治療技術創新、治療方案落地與產醫深度融合、加速成果轉化應用方面，它都扮演著關鍵角色。

“腫瘤面積小于3平方厘米的鼻咽癌患者，每天注射一支溶瘤病毒類藥物，劑量為……”這是同濟大學癌癥中心發布的“溶瘤病毒治療惡性腫瘤臨床應用上海專家共識”中的內容。如今該共識已成為行業規范，在全國十幾個城市上百家醫院中推廣。

“是共識，更是一份可供對照操作的規范指南。”郭獻靈說，這份共識囊括大量臨床應用的循證醫學證據、使用方法、不良反應管理及療效評估等內容，“干貨滿滿”的背后離不開“細胞工廠”的技術支撐。

上藥集團生物治療技術有限公司執行董事華堅介紹，這座建在十院內的“細胞工廠”高四層，總面積達2500平方米，建有GMP（藥品生產質量管理規范）細胞制備室、質控實驗室和病毒質粒制備室，可實現CAR-T、TIL等各類“細胞藥”的全流程制作，將工廠的細胞制備與醫院的臨床研究融為一體。

多年前，華堅就認為發展細胞治療產業一定要向優質醫療資源靠攏，一座“細胞工廠”的周邊可能就會有一家“細胞醫院”。成為“離醫生最近”的藥企后，上海醫藥利用“身位優勢”，探索出一套符合國家標準的藥品生產、工藝制備、人員培訓流程，在下一代生物醫藥產業中占得先機。“我們的‘細胞工廠’能在8至10天完成‘細胞藥’的全流程制備，目前還在探索將時間縮短至兩天的標準化制備工藝。”華堅說。

全國100多家細胞治療企業，約四成在上海。2024年，上海細胞治療產業有望沖擊百億元規模。在這項顛覆性技術奔赴未來產業的路途中，提高臨床研究與轉化水平至關重要。不久前，在細胞治療產業集聚的金山區，上海又宣布啟動新的“前院后工廠”模式探索。這意味著該模式作為與細胞治療產業發展規律高度契合的創新范式有望進一步復制、推廣，從而引領這一波未來產業的發展。