干細胞作為2023年最值得關注的七項新技術之一，有哪些進展和挑戰？

從受精卵到完全形成胚胎的歷程已經在小鼠和人類的細胞水平上被詳細繪制出來，但是驅動這一過程早期階段的分子機制仍然知之甚少。現在,“胚胎樣”模型中的一系列活動正在幫助填補這些知識空白，使研究人員對決定胎兒發育成敗的重要早期事件有了更清晰的看法。

一些最復雜的模型來自Magdalena Zernicka-Goetz的實驗室，她是帕薩迪納加州理工學院和英國劍橋大學的發育生物學家。2022年，她和她的團隊證明了他們可以完全從胚胎干細胞中產生著床階段的小鼠胚胎。

圖：胚胎用經過工程改造的細胞制成的類似胚胎八細胞階段的胚狀體

Zernicka-Goetz團隊學會了如何誘導胚胎干細胞形成這些胚胎外細胞，并表明這些細胞可以與胚胎干細胞共培養，從而產生成熟到以前無法達到的階段的胚胎模型在試管內。“它就像你能想象到的胚胎模型一模一樣，”Zernicka-Goetz說。“它長出了頭和心臟——而且還在跳動。”她的團隊能夠利用這個模型來揭示個體基因的改變如何影響正常的胚胎發育。

在中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院，干細胞生物學家Miguel Esteban和他的同事們正在采取一種不同的策略：對人類干細胞進行重新編程，以模擬最早期的發育階段。

肺組織在穩態時相對靜止，但它們對損傷后丟失的細胞再生反應卻很迅速。動物模型中的早期譜系年齡追蹤研究表明，這種再生主要由肺不同區域的幾種“專業”兼性干細胞和祖細胞驅動，包括氣道中的基底細胞和分泌細胞以及肺泡中的2型肺細胞。這些研究還發現，一些分化細胞群具有顯著的可塑性，有助于嚴重損傷后的再生。

最近，多個研究小組使用單細胞組學方法對肺細胞及其細胞進行分類，詳細的相關分子特征。值得注意的是，在人類肺的情況下，這些努力已經確定了位于離散區域的以前未知和未特征的細胞類型。

這些細胞群通常是不同種類的，包括呼吸道疾病患者肺部的短暫富集狀態。重要的是，這些細胞類型在小鼠中沒有發現，而小鼠是最常用于肺部研究的動物模型。因此，迫切需要開發新的實驗工具來測試它們在體內的正常功能和在再生和疾病中的作用。

胰島是胰腺內分泌區域，含有產生激素的細胞。β細胞產生和分泌胰島素——胰島素是降低血糖水平的激素。功能性β細胞數量不足與1型和晚期2型糖尿病有關。由于每11人中就有1人患有糖尿病，非常需要了解成人胰島功能是如何維持的，以及β細胞是如何再生的。

來自捐贈者的胰島移植是替代丟失或受損β細胞的公認方法。由于捐助者短缺，正在進行的努力旨在確定人類β細胞的可再生供應。一個有希望的想法涉及將人類多能干細胞分化為β樣細胞，使用這些β樣細胞的臨床試驗正在進行中。

但人們可能會問，只移植成熟的β細胞是否最佳，因為適當的葡萄糖調節需要各種胰島細胞類型之間的協調。在體外產生整個胰島，而不是將細胞完全分化為β樣細胞，會有好處嗎？目前，仍需要做更多的工作來確定祖細胞在人類胰腺中的身份，并將類器官培養系統轉化為人類細胞。隨著我們對胰島再生的理解成熟，治療移植選擇將繼續出現。

神經干細胞生物學領域在過去十年中取得了巨大的進步。一開始是在體外培養產生神經元和神經膠質的神經干細胞，現在已經進化成神經干細胞了。有越來越復雜的工具，不僅可以為單個細胞建模，還可以在一個叫做神經器官的盤子里為整個3D神經組織建模。

隨著這些模型的復雜性增加，挑戰也隨之而來。隨著大小和成熟度的增加，缺乏血管成為問題。雖然在體內移植和整合內皮細胞取得了可喜的成果，但導致更先進組織發展的血管化仍有待證明。這一挑戰可能是最困難的障礙之一，不僅對神經類器官群體，而且對整個類器官領域都是如此，因此需要創造性的方法。

盡管皮膚中包含許多不同類型的細胞，但最具特征的干細胞群位于表皮，即形成皮膚表面的多層上皮細胞。培養的自體表皮薄片是臨床驗證的第一批涉及體外擴增干細胞的細胞療法之一，可追溯到20世紀80年代初。多年來，這種方法不斷改進，結合細胞和基因療法治療起泡皮膚疾病的拯救生命的效果已得到明確證明。在人類表皮培養技術發展的同時，小鼠成為干細胞研究的關鍵模型，因為有了靶向不同表皮層的工具，并且證明了人類的遺傳病變可以在小鼠中進行表型復制。

隨著健康和患病人類皮膚的廣泛單細胞RNA測序（scRNA-seq）數據庫的出現，干細胞研究人員必須使用這些資源來驗證他們的實驗模型并設計新的實驗。我們需要仔細研究小鼠模型在多大程度上仍然適合塑造健康和患病的人類皮膚。

隨著干細胞研究不斷的深入，相信干細胞生物學會獲得更多突破性的進展，也會不斷涌現出新的挑戰。未來干細胞研究也一定會在醫學領域中發揮更加重要的作用，為人類健康和福祉作出更大的貢獻。