全球干細胞產品的商業分布和新藥注冊簡析

干細胞技術在不斷地發展，科學家們不斷取得新成果。了解全球干細胞產品的商業分布和新藥注冊現狀，有助于行業內外對此進行重新審視。

首發：間充質干細胞

干細胞治療的行業增長快速，市場份額越來越大。有些專家認為，干細胞治療的適應癥和療效被故意夸大，不利于干細胞行業的發展，需要權威機構規范化管理。有專家呼吁，應鼓勵患者團體和醫學會與監管機構合作，各自提高對干細胞的認識。

干細胞從業者，應該充分了解經過適當研究驗證的干細胞療法與未經證實的干細胞干預之間的差異。

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全球干細胞診所和公司網站分布情況

全球干細胞診所的分布示意圖如下（2016年的統計數據）

2016年，一個團隊專門檢索和研究美國本土干細胞行業狀況，發現美國提供干細胞治療的診所有570個（涉及351家美國干細胞企業），包括加利福尼亞113個診所、佛羅里達104個、得克薩斯州71個、科羅拉多州37個、亞利桑那州36個、紐約21個。

另一個團隊同樣在2016年檢索和研究了全球417個宣傳干細胞療法的網站，發現美國的干細胞診所數量最多，有187個網站，在215個診所。有差異的原因可能在于搜索策略的嚴格性、收錄和排除標準以及所使用的搜索引擎的不同。

干細胞網站對應的干細胞診所，主要分布全球，美國、英國、德國、澳大利亞、墨西哥、泰國、馬來西亞等。宣傳的干細胞適應癥最常見的內科疾病是糖尿病、骨科損傷、多發性硬化癥和帕金森氏病。有調查研究發現在美國西南地區的干細胞診所宣傳的最常見應用是骨科和炎癥，?其次是疼痛、美容和神經退行性疾病。

看來干細胞在美容方面的應用不僅出現在中國，美國亦然，這是一個世界級現象！

大多數網站明確干細胞類型是成體干細胞，有12.7%的網站并未指定類型的干細胞，也有提供胚胎干細胞、誘導多能干細胞（iPSC）、胎兒干細胞和羊膜干細胞。大約一半的網站沒有顯示細胞的供體來源信息。39.3%的網站宣傳為自體干細胞，18.2%的網站則提供同種異體干細胞。

比起美國的干細胞診所，?泰國和馬來西亞的干細胞診所更傾向于提供抗衰老/皮膚護理服務。

脂肪組織來源的 MSCs 已成為美國干細胞診所的最流行的細胞類型，因為可以借助最小操作和自體使用條例（Minimal Manipulation and Homologous Use），通過相對較小的操作（如抽脂）可以輕松獲取自體細胞和自體應用。但是FDA在2014年發布了兩份指南，指出脂肪分離SVF（stromal vascular fraction）和進一步培養脂肪干細胞的操作不被認為是“最小操作”。

在加拿大，總共有30家干細胞企業參與了43家干細胞診所。有意思的是，不同于美國，加拿大的干細胞公司沒有提出使用誘導的多能干細胞（iPSC）、胚胎干細胞、“極小胚胎樣干細胞”、異種干細胞產品的宣傳聲明。

此外，日本有88家診所提供干細胞療法服務，澳大利亞有70家醫療機構，英國有16家診所和德國有11家診所。

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借助媒體宣傳干細胞療效

2019年，有研究團隊評估了159個關于患者講述干細胞治療的YouTube視頻，涉及疾病包括肌萎縮側索硬化癥（ALS）、腦癱（CP）、多發性硬化癥（MS）?、帕金森病（PD）和脊髓損傷（SCI）；

91.2%的視頻里患者自述改善了健康，53.5%的視頻里患者贊揚了干細胞治療提供方，28.9%的視頻里患者推薦了干細胞治療。

在YouTube視頻中提到患者的原籍國中，大多數來自美國，其次是印度和加拿大。有意思的是，美國患者更樂意尋求干細胞旅游治療，而印度、美國、墨西哥、巴拿馬、中國是患者最受歡迎的干細胞旅游治療的國家。

早就有專家注意到，患者敘述是強有力的信息，因為其他患者可以與故事相關并同情講故事的人。這就是口碑相傳的魅力所在。因此，類似視頻網站的自媒體，已經成為了強大的營銷工具，對患者具有很強的說服力。美國如此，中國也一樣。

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眾籌干細胞治療

最常見的神經系統疾病是多發性硬化癥（MS，n=404，35.5%），大部分干細胞治療在巴拿馬城的干細胞研究所（n=91，23.2%）、加利福尼亞州圣地亞哥的StemGenex（n=44，11.2%）和墨西哥Clinica Ruiz（n=36，9.2%）。

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監管干細胞治療的法律法規

2018年5月，聯邦“嘗試權法案（Right to Try Act，RTT）”簽署成為美國法律。這項立法為向絕癥患者提供未經FDA批準的藥物的企業提供了法律根據，類似的法律已經在41個州頒布。

多家干細胞公司已經開始通過RTT為重病患者提供未經FDA批準的干細胞產品。在已經得到批準的治療方案已經無效的情況下，這些患者有權利尋求正在發展中的新技術或者有待證明的新藥品來拯救自己的生命。新技術或者有待證明的新藥品有可能能改善病情和有效延長患者生命。也有許多學者批評嘗試權法案（RTT）?可能會適得其反，不如現有的替代方法，而且缺乏足夠的保障措施，并可能對患者產生誤導。

BrainStorm 細胞治療公司是一家治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）和其他神經退行性疾病的自體MSC產品的公司。也是第一家公開宣布其計劃通過聯邦嘗試權法案（RTT）?途徑提供未經批準的干細胞產品的公司。BrainStorm公司隨后與以色列政府達成協議，允許有限數量的美國患者購買未經批準的生物制劑，費用為30萬美元。

2018年6月，第二家公司CMS （?Creative Medical Technologies）?宣布計劃根據嘗試權法案（RTT）向晚期癌癥患者提供未經批準的羊水來源的干細胞產品。到目前為止，該公司還沒有報告任何治療使用情況。

2018年12月，第三家?TSI（Therapeutic Solutions International），宣布其計劃使用嘗試權法案（RTT），在未來12個月內向創傷性腦損傷患者提供未經批準的異基因MSCs產品。

國際干細胞研究學會（ISSCR），在2018年6月向加拿大聯邦衛生部長發出了詳細的呼吁，要求對加拿大衛生部的細胞療法產品指南進行幾項修改，以遏制將未經證實的療法作為干細胞療法銷售的無良診所。

加拿大衛生部2019年5月的聲明指出（HealthCanada Policy Position Paper – Autologous Cell Therapy Products），最低限度操縱的自體細胞干預是根據食品藥品法規作為藥物進行管理的，并明確指出監管機構正在采取的措施，以協助開發這些療法，而不是阻撓干細胞行業發展。

英國干細胞基金會的專家堅定地認為，干細胞可能是醫學的下一個重大發展。?但是擔心的是，不受監管的干細胞治療，如果出現患者的死亡和癌癥等嚴重情況，可能會對整個干細胞發展產生負面影響。2017年美國FDA已經采取了明確的措施，宣布加強法規的執行和對干細胞診所的監督。隨后的2018年5月份，FDA宣布對2個嚴重違規的診所進行尋求永久禁令（下圖）。

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美國干細胞新藥注冊情況

美國臨床醫生認為，如果使用自體細胞（從同一患者那里獲得的干細胞），就不是藥物，因此不屬于美國FDA的管轄范圍。英國和歐洲的監管環境比美國好，因為無論自體與否，干細胞治療都屬于歐洲藥品管理局（EuropeanMedicines Agency）和英國藥品和保健產品監管機構（Medicines AndHealthcare Products Regulatory Agency）的管轄范圍，即干細胞按照藥品管理。

隨著全球注冊臨床試驗和基于MSCs的產品藥物臨床試驗申請（IND）提交的數量增加，MSCs的捐贈者和組織來源的多樣性逐漸增加。供體來源多樣性包括供體差異（自體或者異體）和捐贈者之間的差異（體現了MSCs的功能強弱程度），這些差異可能與捐贈者的年齡和健康等因素有關。

曾經有團隊評估了66份向FDA提交的?藥物臨床試驗申請（IND）提交文件，其中包括MSCs產品及其相關信息。經過分析，揭示了MSCs來源、制造工藝以及體外和體內產品表征方面的高度可變性。

MSC產品的供體和組織來源的多樣性

在2008年之前，所有MSCs產品IND都來自骨髓。從2008年起，MSCs捐贈者和組織來源多樣性顯著增加。2007年，66份IND提交的申請來自骨髓的MSCs產品的比例還是100%，但到2012年下降到55%。

在2013年前，第二個最常見的組織來源是臍帶或胎盤，第三個最常見的組織來源是脂肪。?自2011年以來，脂肪來源的MSCs產品IND的數量已顯著增加?（ 僅在2011至2012年間就增加了3倍 ）?。在2012年，按照藥品注冊的基于MSCs的產品臨床試驗中，只有不到一半使用骨髓作為來源。

MSCs產品的制造多樣性

在MSCs 產品的生產制造過程中，有四個最可能影響到MSCs產品特性的參數：1）胎牛血清；2）氧分壓；3）細胞產品保存；4）細胞庫的建設。培養基中FBS濃度的范圍約為2%-20%，其中10%FBS是最常見的濃度。不同百分比的FBS會導致培養基中存在不同數量的生長因子，因此一些MSCs制造商強調對FBS批次進行合格鑒定的重要性，以保證每批次生產的產品之間的可比性。

然而，確定哪些測試和產品特性（即關鍵質量屬性,CQA）最適合進行比較可能是具有挑戰性的，比如鑒定、效力、純度和安全性。FBS最常見的替代方案是人血小板裂解物，但是也需要對人血小板裂解物進行各種檢測和鑒定以確保生物安全性和批次之間的穩定性。

大多數（超過90%）基于MSCs產品的細胞培養過程中采用大氣氧濃度。少數采用低氧培養（O2=5%）。超過80%的MSCs產品使用冷凍保存來存儲和運輸最終產品，再在患者輸液前幾小時內解凍。但是冷凍環境使MSC上調熱休克蛋白，對干擾素-γ誘導的IDO上調不起作用，抑制T細胞增殖能力下降。

MSC產品的細胞表面標記特征

大多數MSCs產品都符合國際細胞治療協會（ISCT）建議標準(CD73、CD90、CD105≥95%，CD11b或CD14、CD34、CD45、CD19或CD79α、HLA-DA≤2%)的范圍值。

例如，根據ISCT建議的標準，CD105表達水平為95%或更高，而有些MSCs產品的CD105表達水平低至80%。這至少說明這些MSCs產品的純度不夠。比如下圖，不少文章的MSCs表面標記物CD45超過2%，CD73、CD90、CD105的表達低于95%。

MSCs產品體外和體內生物活性表征

針對提交?FDA的MSCs產品，對細胞產品的?四個參數進行綜合評估：?1）細胞表面分子表型；2）細胞增殖能力；3）細胞進入體內的分布；4）給藥后存活/持久性。雖然沒有針對所有四個參數評估MSCs產品，但23%的MSCs產品針對三個參數進行了評估，37%的MSCs產品針對兩個參數進行了評估，14%的MSCs產品針對這些參數之一進行了評估。當然，評價的參數越多越好，越能更全面的描述MSCs產品。

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文末小結

由于中國干細胞市場的特殊性，很難對中國干細胞行業做出準確的分析，或者很難結合中國的干細胞行業做出全球性分析。一個有意思的現象，就是干細胞監管最嚴的美國，反而是干細胞診所最多。整體趨勢上，細胞來源逐漸從骨髓來源發展到多組織來源（脂肪、臍帶、胎盤羊膜等）。

國際獲批干細胞產品一覽

雖然美國開展干細胞臨床數量最多，但是美國FDA至今沒有批準一款MSCs 藥品上市銷售。美國的優勢在于對藥品審批的改革力度很大，給干細胞新藥審批預留了很大的彈性空間。除了加拿大、韓國、日本等國家批準MSCs為新藥外，2018年以來最重要的事件，就是歐盟批準脂肪MSCs為藥品，?即Alofisel，治療克隆恩并發腸瘺。?歐盟對干細胞的監管力度不亞于美國，Alofisel注定是干細胞藥品這條路上的一個里程碑式產品。