亚洲精品无码午夜福利中文字幕,亚洲线精品一区二区三区,一本岛一区在线观看不卡

2017年我國頒布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》以來，按照藥品進行研發并申報臨床試驗的細胞治療產品大量涌現。隨著我國兩款CAR-T細胞治療產品獲批上市，制藥企業的研發熱情高漲，聯合“十四五”重點規劃及政府工作報告、兩會委員提案，細胞治療行業將進入行業發展的“快車道”。然而細胞治療產品來源多樣，生物學特性復雜，生產過程要求高，研發者如何在快車道上加速？本文結合專業CRO細胞治療產品研發優勢，梳理細胞治療產品IND策略，以供參考。

一

申報資料要求

1.1 申報形式和資料要求

細胞治療產品按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》進行臨床試驗申請，需要提供相關產品的藥學、非臨床研究等相關信息，注冊申報資料應當按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》（以下簡稱CTD）撰寫。根據2022年11月4日NMPA《關于藥品注冊申請實施電子申報的公告（征求意見稿）》等文件要求，此類注冊申請將施行電子申報，因此申請人需要對申報資料進行專業的撰寫以滿足CTD電子申報資料的相關要求。

二

IND藥學研究重點

2.1 生產環境須符合GMP要求

人體臨床試驗用病毒、細胞均需在符合藥品GMP條件下生產。生產中使用的質粒視具體使用情況具體分析，若質粒是直接用于人體細胞體外基因編輯操作的載體，建議在GMP條件下生產。

細胞治療產品生產過程中，應盡量避免使用動物和人來源的血清，如必須使用，申請人應提供充分的研究資料，說明在細胞培養過程中使用血清的必要性。

2.2 生產工藝應經過轉化研究評價

申報臨床試驗時，應確定與開展臨床試驗階段相適應的細胞藥物生產工藝的步驟、參數、以及生產過程控制措施等；生產工藝應經過實驗室工藝至人體臨床試驗用工藝的轉化研究評價，支持工藝的合理性和穩健性，能夠滿足臨床期間細胞藥物的供應需求，保證產品的安全性和工藝、質量的可控性。

如果臨床試驗期間需要進行生產工藝等的變更，建議參考CDE《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則》（征求意見稿）、ICHQ5E等國內外有關變更相關技術指導原則開展充分研究，分析變更前后產品安全性、有效性（視具體情況）和質量可控性等方面的可比性。若確需在關鍵性臨床試驗開始后改變關鍵生產工藝和參數，應進行充分的工藝變更前后可比性研究和評估，必要時，還需開展動物或人體臨床橋接試驗。申請人可就變更研究方案和藥審中心開展溝通交流。

細胞治療產品無法耐受病毒滅活工藝的操作處置，也無法進行終端滅菌或除菌過濾，因此需要對生產過程進行控制。生產過程中應在適當的生產環節，設立生產過程控制的檢測項目和驗收標準，以確保產品生產過程得到監控，并且保證不同批次間質量控制的一致性。另外，還應確保生產全過程（包括從組織/細胞采集過程、生產、運輸到臨床應用整個過程）的可追溯性。

2.3 菌種庫、細胞庫應滿足要求

應當采用歷史培養情況清晰明確、來源合規、質量能夠滿足與研發階段相適應、且可確保產品的質量安全的菌株或細胞，建議申請人根據所購買細胞的具體途徑提供其溯源信息，包括但不限于證明性文件、培養過程、傳代及檢定信息等。建議在滿足中國藥典、ICH及相關指導原則的前提下，結合產品的實際情況建立菌種庫、細胞庫并進行全面的檢定。

2.4 慢病毒包裝系統、質粒系統的選擇

慢病毒包裝系統目前常用第三代四質粒病毒包裝系統，如果申請人擬采用慢病毒系統，鼓勵使用安全性更高的質粒系統包裝慢病毒以及含有末端自我失活（Self Inactivating, SIN）結構的病毒載體。如果采用風險較高的質粒系統，需要對潛在的高風險進行評估，并說明采用高風險質粒系統的合理性，如果無法提供充分的依據，建議開展相應的安全性研究。

2.5?穩定性研究

參照ICH技術指導原則Q5C、《生物制品穩定性研究指導原則》、《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》及《細胞治療產品申報臨床試驗藥物研究和申報資料的考慮要點》合理設計穩定性研究方案，包括研究的批次情況、研究條件、檢測項目和檢測頻率等。臨床試驗申報資料中，細胞制劑的穩定性研究應涵蓋樣品的保存、運輸和使用的各個階段，在滿足臨床應用基本要求的前提下，可于臨床試驗期間進一步補充和完善穩定性研究。

細胞治療產品的穩定性研究樣品建議依據特定細胞的可獲及性，對代表性樣本開展研究，包括采集的組織/細胞樣本、生產過程中間樣品、細胞終產品、臨床使用過程中樣品等，研究用樣品的細胞密度和體積范圍應可代表實際生產和使用條件。細胞治療產品的穩定性研究還需要結合產品自身的特點設計研究方案，例如，如果產品為液體劑型，需要在研究中關注振蕩對細胞的影響；如果產品為冷凍劑型，需要在研究中關注凍存、復蘇對細胞的影響等。

2.6 無菌、支原體、RCL等安全性指標檢測

基于細胞治療藥物的特點，申請人可以開發新型的無菌和支原體的檢測方法進行放行檢測，但是檢測方法應經過充分驗證。

基于RCL（慢病毒復制回復突變）作為一個重要安全性風險關注點，臨床試驗申報時，建議申請人按照通用指導原則采用經驗證的指示細胞培養法完成病毒（上清液、生產終末期細胞）的RCL檢測。對于細胞終產品，可采用經方法學驗證的快速方法進行RCL的檢測放行，同時進行留樣，必要時用指示細胞培養法進行回溯檢測分析。此外，提請申請人在生產過程中對RCL進行監控。對于風險較高的產品（如基于質粒系統的選用），RCL的檢測要求需適當提高。細胞培養法每批檢測時需設置合理的陽性、陰性對照，檢測方法的靈敏度和檢測樣本量需達到臨床研究使用劑量的安全性需要，同時應考慮病毒顆粒對RCL檢測的抑制效果。

2.7 容器和包材信息

申請臨床試驗階段，建議提供容器和包材的來源、質量標準、生物安全性研究數據等基本信息。在申報臨床試驗前應完成初步的產品與包裝容器（可采用小規格同材質包裝）的相容性評估，確保臨床使用的安全性，特別應關注細胞、輔料成分（如DMSO）與容器的相容性及存在的安全性風險。

三

干細胞備案臨床研究(IIT)申請藥品注冊臨床試驗

3.1?干細胞備案臨床研究結果可用于藥品評價

對于干細胞備案臨床研究，如申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結果作為技術性申報資料提交并用于藥品評價。

3.2?干細胞備案臨床研究進行IND的資料要求

如果申辦者向藥品監督管理部門遞交藥物臨床試驗申請之前，已按管理辦法要求開展了備案的干細胞臨床研究，并擬用于藥品注冊申報，應按照《生物制品注冊分類及申報資料要求》，提供備案臨床研究中使用的干細胞相關產品的藥學、非臨床及臨床研究相關信息，其中，臨床研究報告應按照《ICH E3：臨床研究報告的結構與內容》進行撰寫并提交。

四

免疫細胞治療產品藥學研究申報要點

4.1 申報臨床試驗時需要完成的藥學研究

一般情況下，申報臨床試驗時需要完成以下研究：對生產過程中使用的原材料和輔料，尤其是人源/動物源性材料，開展充分的安全性分析，評估使用的必要性和合理性。

申報臨床試驗階段的藥學技術要求需結合產品的自身特點和生產工藝具體情況進行整體的評價與判斷。為了保障受試者的安全，臨床試驗申請通常重點關注與安全性相關的方面，例如生產用原材料的質量控制、降低混淆/污染/交叉污染風險的措施、工藝穩定性、與安全性相關的關鍵質量屬性、非臨床研究樣品/非注冊臨床研究樣品（如適用）與臨床試驗樣品的質量可比性等。

申報臨床試驗階段，貯存、運輸和使用的穩定性研究條件應具有代表性，穩定性研究數據應能支持臨床樣品的實際貯存等條件。直接接觸樣品的材料需經過安全性和適用性的評估。

五

基因修飾細胞治療產品申報考慮要點

5.1 CAR修飾的免疫細胞治療產品

5.1.1?生產原料（供者細胞、試劑/培養基）

自體細胞篩查應參照醫療管理的相關規定，進行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染項篩查。供者細胞的采集需使用單采機進行。

5.1.2?生產工藝（質粒、病毒，CAR-T細胞）

5.1.3?質量研究（質粒、病毒，CAR-T細胞）

基于RCR/RCL的高風險性和檢測方法的復雜性，關于檢測的方法學、靈敏度、樣品的代表性（病毒生產的終末細胞、收獲的上清液、CAR-T細胞產品）等相關研究，可參照國內外已頒布的通用技術指導原則。

5.1.4 穩定性研究

質粒、病毒載體在保存過程中，應對其穩定性進行考察，同時應盡量避免病毒載體反復凍融。

CAR-T細胞應模擬實際貯存、運輸與臨床應用條件開展穩定性研究。

5.1.5?其他

申報臨床階段重點關注臨床用藥（回輸細胞及附帶成分）的整體安全性問題，并結合臨床醫療探索實踐中反饋的風險提醒及其他專業意見進行綜合判斷。

5.2 TCR修飾的免疫細胞治療產品

對于T細胞受體（T cell receptor，TCR）修飾的免疫細胞，非臨床研究應盡可能采用多種方法評估其靶點相關毒性和脫靶毒性風險。

TCR修飾免疫細胞的脫靶毒性可通過評估TCR與人體自身抗原肽的交叉識別能力來評估。還應關注引入TCR鏈和內源性TCR之間的錯配可能性，應描述和說明旨在降低錯配可能性的TCR設計策略

5.3?誘導多能干細胞來源的細胞產品

應在首次臨床試驗前完成致瘤性試驗。

5.4 采用基因編輯技術制備的細胞產品

對于采用基因編輯技術制備的基因修飾細胞產品，非臨床研究應進行體外在靶和脫靶活性評估，以確認修飾酶或向導RNA對靶基因序列的特異性。

目前，國內新藥臨床研究綜合服務一體化的第三方機構仍為數不多，提供新藥和細胞治療產品臨床試驗申請、臨床研究、注冊上市、上市后研究等全流程咨詢與服務的CRO，將能最大程度幫助申辦方在研發過程中減少風險、降低成本、縮短研發周期，從而加快藥品獲批上市。

參考資料：

1. 《細胞治療產品申報臨床試驗藥學研究問題與解答（第一期）》2020

2.《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則（上網征求意見稿）》2020

3. 《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》2022

4. 《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》2022

5. 《細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報資料的考慮要點》2018

6. 《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》2017

7.《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行）》2021

來源：興德通醫藥

編輯：小果果，轉載請注明出處：http://www.448371.com/zixun/hydt/22433.html

免責聲明：本站所轉載文章來源于其他平臺，主要目的在于分享行業相關知識，傳遞當前最新資訊。圖片、文章版權均屬于原作者所有，如有侵權，請及時告知，我們會在24小時內刪除相關信息。

說明：本站所發布的案例均摘錄于文獻，僅用于科普干細胞與再生醫學相關知識，不作為醫療建議。

細胞治療產品IND策略

相關推薦

癌癥治療效果翻幾番！免疫療法+化療，為何1+1遠大于2？AACR帶你了解背后機制

行業巨頭富士膠片宣布實現間充質干細胞和外泌體療法的GMP生產

精彩回顧 | 2023第十一屆（上海）細胞產業大會圓滿閉幕

先博生物BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-NK亮相國際盛會，另有CD19 CAR-NK已啟動臨床

120萬一針抗癌藥，2個月腫瘤細胞清零！佛山首例已完全緩解出院

我國已有21款干細胞新藥臨床IND獲批，間充質干細胞有望成為臨床應用主流！

發表回復

癌癥治療效果翻幾番！免疫療法+化療，為何1+1遠大于2？AACR帶你了解背后機制

先博生物BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-NK亮相國際盛會，另有CD19 CAR-NK已啟動臨床

120萬一針抗癌藥，2個月腫瘤細胞清零！佛山首例已完全緩解出院

我國已有21款干細胞新藥臨床IND獲批，間充質干細胞有望成為臨床應用主流！