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T-Dxd重新定義乳腺癌治療新高度，但除了DS-8201外，其它ADC還有星辰大海，他山之石可以攻玉，全面認(rèn)識(shí)全球ADC研究技術(shù)，可以站在巨人肩膀上看得更遠(yuǎn)，不限于自己所研究的領(lǐng)域，更可以從全局了解ADC競(jìng)爭(zhēng)格局。本文梳理了全球外資ADC研發(fā)管線，重點(diǎn)解讀相關(guān)公司的重磅產(chǎn)品。

自第一個(gè)ADC藥物Mylotarg于2000年獲得FDA批準(zhǔn)以來(lái)，截至2021年12月全球共有14款A(yù)DC藥物獲批用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤，此外，目前還有100多個(gè)ADC候選者處于臨床試驗(yàn)的不同階段。

1.第一三共

第一三共的DXd ADC產(chǎn)品組合目前由5款治療不同癌種的正在臨床開發(fā)的ADC組成。公司的核心ADC包括靶向HER2的ENHERTU， HER3-DXd(patritumab deruxtecan,HER3靶向ADC)，靶向TROP2的ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)。T-DXd和Dato-DXd正在由第一三共與阿斯利康共同開發(fā)并在全球范圍內(nèi)商業(yè)化。其他兩款A(yù)DC包括 DS-7300（B7-H3）和DS-6000（CDH6）,正在通過(guò)與Sarah Cannon研究所的戰(zhàn)略研究合作進(jìn)行開發(fā)。

每一個(gè)ADC都是使用Daiichi Sankyo專有的DXd ADC技術(shù)組成。包括單抗、GGFG和Dxd三部分。

2.Seagen

Seagen 總部位于美國(guó)西雅圖，成立于 1998 年，于 2001 年在美國(guó)納斯達(dá)克上市，是 ADC 領(lǐng)域行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者。全球已上市的 14 款 ADC 藥物中，Seagen 參與研發(fā)的占 4 款。公司目前共有 11 款潛在新藥在研，已上市的 4 款也正在積極拓展適應(yīng)癥，另外還有 14 款和其他跨國(guó)公司合作研發(fā)。Adcetris 是 Seagen 公司第一個(gè)上市的藥物，也是全球第二款上市的 ADC 藥物，于 2011 年獲批治療淋巴瘤，截止 2021 年底，已在全球 76 個(gè)國(guó)家上市。Padcev，TUKYSA 和 Tisotumab vedotin 分別于 2019，2020 和 2021 年在美國(guó)獲批上市。

Adcetris：CD30 靶點(diǎn)本妥昔單抗+微管抑制劑 MMAE+二肽連接子，隨機(jī)偶聯(lián)而成。

Padcev：Nectin-4 靶點(diǎn)AGS-22C3 抗體+ MMAE+二肽連接子，半胱氨酸殘基定點(diǎn)偶聯(lián)。

處在臨床階段的4款A(yù)DC分別為：Ladiratuzumab vedotin（靶向LIV-1，目前處于臨床二期，與默沙東合作）；SGN-CD228A（靶向CD228，目前處于臨床I期）；SGN-B6A（靶向ITB6，目前處于臨床I期）；SGN-STNV（靶向STn，目前處于臨床I期）。

3.ImmunoGen

ImmunoGen在研管線中有4款A(yù)DC, 進(jìn)展最快的為Mirvetuximab Soravtansine（IMGN853），2022年5月24日生物制品許可申請(qǐng) （BLA）已獲得FDA受理，用于單藥治療葉酸受體α（FRα）高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌，并被授予優(yōu)先審評(píng)資格。FDA做出決議的目標(biāo)日期為2022年11月28日。

2020年10月20日，中美華東與美國(guó) ImmunoGen達(dá)成協(xié)議，獲得了在大中華區(qū)（含中國(guó)大陸，香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化IMGN853的權(quán)益。中美華東將向ImmunoGen支付4000萬(wàn)美元首付款和最高可達(dá)2.65億美元的里程碑付款，以及約定比例的銷售額提成費(fèi)。

4.ADC Therapeutics

ADC Therapeutics致力于開發(fā)包含新一代吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療血液癌和實(shí)體瘤。

ADC Therapeutics有一款上市的ADC藥物loncastuximab tesirine（Lonca）,是一種靶向CD19的ADC療法，由一種人源化抗人CD19單克隆抗體通過(guò)連接器與吡咯并苯并二氮雜卓（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚體細(xì)胞毒素偶聯(lián)而成，連接子為酶可切割的纈氨酸-丙氨酸。另外ADC Therapeutics有7款在研ADC產(chǎn)品。

5.Bristol Myers Squibb Co.

BMS有一款A(yù)DC藥物Polatuzumab Vedotin-Piiq上市，處于臨床階段的ADC有BMS-986148，AVID-100，CC-99712。

6. Mersana

Mersana技術(shù)核心主要為多彈頭ADC技術(shù)Dolaflexin，DAR值最高達(dá)24，官網(wǎng)宣稱可以精準(zhǔn)平衡ADC藥物各項(xiàng)理化性質(zhì)并提供最佳的的水溶性、電荷平衡、Linker穩(wěn)定性和DAR值。

但在2021年9月10日，Mersana Therapeutics公布NaPi2b靶向ADC新藥面臨嚴(yán)重毒性和量效關(guān)系相反的境地。

2022年2月3日，強(qiáng)生宣布與Mersana Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)3款新一代ADC藥物。

7. GILEAD/Immunomedics

2020年9月中旬，吉利德以210億美元巨額收購(gòu)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）開發(fā)商Immunomedics。此次收購(gòu)為吉利德帶來(lái)了一款商業(yè)化產(chǎn)品Trodelvy。這是一款首創(chuàng)的Trop-2靶向ADC藥物。Trodelvy?于2020年被FDA批準(zhǔn)，2021 年獲得 EMA 的加速批準(zhǔn)，用于治療三陰性乳腺癌。有效載荷 SN-38 是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑，通過(guò)可水解連接子（pH 敏感連接子）CL2A 與抗體連接，DAR 為 7.6

8. Genentech/Roche

Genentech/Roche有兩個(gè)獲批的ADC產(chǎn)品，分別是靶向HER2的Kadcyla 和靶向CD79B的Polivy。

Trastuzumab emtansine (Kadcyla ??: Genentech/Roche) 于 2013 年被 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)用于治療 HER2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌。DM1通過(guò)不可切割的硫醚連接子 4-（N-馬來(lái)酰亞胺甲基）環(huán)己烷-1-羧酸酯 (MCC) 連接曲妥珠單抗的賴氨酸殘基上。

Polatuzumab vedotin (Polivy?: Genentech/Roche) 2019年獲得FDA批準(zhǔn)， 2020年獲得EMA批準(zhǔn),是一種抗CD79B單克隆抗體，通過(guò)蛋白酶可切割的二肽連接子纈氨酸-瓜氨酸 (Val-Cit)與微管抑制劑單甲基auristatin E（MMAE）偶聯(lián)。?

9．Synaffix

Synaffix成立至今總計(jì)13次授權(quán)交易，已公布交易金額（6項(xiàng)）總計(jì)接近27億美元，按一個(gè)ADC1.25億美元計(jì)算13個(gè)授權(quán)交易總額接近37億美元。

在ADC領(lǐng)域，Synaffix有三個(gè)技術(shù)平臺(tái)GlycoConnect?，HydraSpace?，toxSYN?。

Synaffix合作的ADC達(dá)到13款

10. pyxis oncology

pyxis與輝瑞有著密切聯(lián)系，其管理團(tuán)隊(duì)來(lái)自輝瑞、ADC Therapeutics：Immunomedics、Genentech、Wyeth、Amgen、Seagen，都是ADC藥物開發(fā)的領(lǐng)先企業(yè)。pyxis 一出生就不平凡，創(chuàng)始人工作基礎(chǔ)決定了企業(yè)的發(fā)展模式，IPO后，Pfizer持有9%的投票權(quán)，Bayer持有8.6%的投票權(quán)，Perceptive Life Sciences Master Fund持有4.8%的投票權(quán)，Arix Bioscience Holdings Limited持有4.5%的投票權(quán)。

2021年3月18日?輝瑞將為Pyxis提供兩種創(chuàng)新ADC候選藥物PYX-201和PYX-203的全球范圍內(nèi)許可權(quán)、開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。同時(shí)，輝瑞還將為Pyxis提供其ADC技術(shù)平臺(tái)的許可，包括各種有效載荷類別、鏈接器技術(shù)和針對(duì)特定ADC的綴合技術(shù)，以用于將來(lái)開發(fā)其他ADC藥物

不同于內(nèi)吞的ADC ， PYX-201 靶向EDB-FN, EDB-FN是一種在細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) 中表達(dá)的蛋白。PYX-201可以直接接近靶標(biāo)，而不必穿透癌癥中常見(jiàn)的間質(zhì)和ECM 屏障。在腫瘤胞外釋放毒素，由毒素的高脂溶性發(fā)揮旁觀者效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞。

PYX-201原本為輝瑞所有，2021年通過(guò)授權(quán)交易納入pyxis oncology旗下。

11. Ambrx

Ambrx（安博生物）成立于2003年，總部位于美國(guó)加州圣地亞哥，是一家致力于開發(fā)優(yōu)化蛋白質(zhì)藥物的生物制藥公司。2015年6月，由復(fù)星醫(yī)藥領(lǐng)投，與厚樸投資、光大控股醫(yī)療健康基金以及藥明康德組成聯(lián)盟聯(lián)合收購(gòu)了Ambrx公司，這是首個(gè)由中國(guó)資本全資收購(gòu)的美國(guó)高科技生物醫(yī)藥公司。

Ambrx的技術(shù)核心是基于非天然的氨基酸的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)。

Ambrx的研發(fā)管線，包括多款新型ADC藥物，以及應(yīng)用非天然氨基酸定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的IL-2、抗體小分子偶聯(lián)FRα/CD3雙特異性藥物、免疫刺激ADC（TLR7/8激動(dòng)劑偶聯(lián)）等。

12. Spirogen( AstraZeneca )

Spirogen于2013年被AstraZeneca收購(gòu)，其核心是PBD彈頭，PBD毒性高于其它payload，Spirogen將其權(quán)益授予了眾多知名ADC企業(yè)，包括GamaMabs Pharma，Regeneron Pharmaceuticals，Mitsubishi ，Tanabe Pharma (MTPC)，AstraZeneca/MedImmune，Kolltan Pharmaceuticals，ADC

Therapeutics，Genentech，Auven Therapeutics，Seattle Genetics。

ZW49則是一種新型的雙特異性抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)，基于Azymetric?和ZymeLink?平臺(tái)開發(fā)，在Zanidatamab的基礎(chǔ)上添加了毒素MMAE而組成，利用前者增強(qiáng)的抗體內(nèi)化作用，向腫瘤細(xì)胞輸送毒素，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

13.Zymeworks

Zymeworks成立于2003年，是一家致力于研發(fā)新一代多功能抗體的臨床階段生物醫(yī)藥公司，總部位于加拿大溫哥華。目前在研管線均為雙特異性抗體或雙特異性ADC。該公司研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁，擁有4個(gè)互補(bǔ)性的技術(shù)平臺(tái)，使得公司能夠穩(wěn)定且持續(xù)地研發(fā)出新一代抗體藥。

14．Astellas/ Agensys

2007年12月,安斯泰來(lái)收購(gòu)美國(guó)癌癥治療性抗體研發(fā)生物技術(shù)公司Agensys,核心資產(chǎn)為Padcev，Padcev于 2019 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。Padcev通過(guò)蛋白酶可切割的連接子-馬來(lái)酰亞胺己酰基-纈氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 連接在抗體的半胱氨酸殘基上，有效載荷為MMAE。

15.Alteogen

Alteogen公司是一家生物制藥公司，致力于開發(fā)具有增加的體內(nèi)半衰期特性的下一代長(zhǎng)效biobetter。Alteogen還在開發(fā)單克隆抗體biobetter與Alteogen專有抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）技術(shù)和具有巨大的市場(chǎng)潛力的單克隆抗體biosimilars。核心ADC是一款her2及MMAE的ADC藥物ALT-P7。

16. AbGenomics International, Inc.

AbGn-107是一種配備可以精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的“接頭”-AbG的新型抗體偶聯(lián)藥物，可針對(duì)某些胃腸道(GI)癌癥，包括胃癌，膽道腫瘤，胰腺，結(jié)直腸癌表面的新型腫瘤相關(guān)抗原。這種抗體一旦到達(dá)腫瘤可與癌細(xì)胞結(jié)合被內(nèi)化，其中濃縮的毒素可有效殺死癌細(xì)胞。

17. BioAtla

BioAtla是一家專注開發(fā)條件性激活（CAB）蛋白質(zhì)療法的生物科技公司，主要開發(fā)全新的單克隆抗體和其它蛋白質(zhì)治療候選產(chǎn)品。據(jù)悉，相較于傳統(tǒng)抗體，這些產(chǎn)品具有更高的靶向性、更強(qiáng)的藥效，并能進(jìn)行更具成本效益和預(yù)測(cè)性的生產(chǎn)。

目前，CAB的開發(fā)形式有很多種，包括抗體、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙特異性、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）和組合療法。

BioAtla研發(fā)管線中的兩款A(yù)DC藥物分別是BA3011和BA3021。

18.Bolt Biotherapeutic

Bolt Biotherapeutics是一家臨床階段的免疫腫瘤學(xué)公司，成立于2015年，位于美國(guó)洛杉磯，致力于開發(fā)治療癌癥的療法。該公司的Boltbody-ISAC方法開創(chuàng)了一種新的免疫治療方法，Boltbody-ISAC主要有三個(gè)組成部分：一個(gè)腫瘤抗原靶向抗體，一個(gè)可設(shè)計(jì)為可切割或不可切割的連接體，以及一個(gè)專有的免疫興奮劑，用于激活患者的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。

19. Byondis

Byondis在研的ADC產(chǎn)品，分別靶向Her2，c-Met，SIRPa,CD123。

2021年6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期臨床研究TULIP中達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。

20. Catalent

Catalent是紐交所上市的CDMO公司。2007年被黑石集團(tuán)收購(gòu)后成立, 2014年獨(dú)立運(yùn)營(yíng)，并于同年7月在紐交所上市。2020年，按照營(yíng)收，Catalent與其他兩家CDMO公司位列全球CDMO行業(yè)前三。

21. Cytomx therapeutics

CytomX Therapeutics是一家致力于重新發(fā)明用于治療癌癥創(chuàng)新療法的生物制藥公司，其核心技術(shù)為Probody?，Probody?療法是指完全重組的包含掩蔽肽的抗體，旨在健康組織中保持惰性，但在腫瘤微環(huán)境中被特異性激活，從而擴(kuò)大藥物的治療窗口并且解鎖新靶點(diǎn)，是一種非常有前景且能被廣泛應(yīng)用的療法。

22、Debiopharm

Debiopharm公司的Multilink?是一種新的可裂解連接子平臺(tái)，具有高DAR（drug-to-antibody ratio，藥物抗體比），并且允許在抗體上連接多種藥物有效載荷。2021年6月16日，Debiopharm與Ubix Therapeutics宣布合作開發(fā)創(chuàng)新抗體-蛋白降解劑?偶聯(lián)物（Antibody Degraducer? Conjugates，ADeC）。在研核心ADC產(chǎn)品為Debio1562。

23、Eisai

MORAb-202是Eisai公司的第一個(gè)抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，由Eisai公司內(nèi)部開發(fā)的抗癌藥物farletuzumab，一種靶向葉酸受體α (FRα)的人源化IgG1單克隆抗體和Eisai公司內(nèi)部開發(fā)的抗癌藥物eribulin組成，使用一種酶剪切連接劑。

24、Forbius

Forbius是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于設(shè)計(jì)和開發(fā)用于治療纖維化和癌癥的新型生物制劑，其當(dāng)前重點(diǎn)是開發(fā)靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）通路的創(chuàng)新療法。其重點(diǎn)管線為AVID100，其是一種高效力的EGFR靶向ADC，旨在實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的抗腫瘤效果，同時(shí)在皮膚或其他表達(dá)EGFR的正常組織中的毒性不會(huì)相應(yīng)增加。

25、Fortis Therapeutics

Fortis Therapeutics成立于2016年，致力于開發(fā)針針對(duì)CD46的新型抗體偶聯(lián)藥物FOR46，適應(yīng)癥為晚期多發(fā)性骨髓瘤和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。Fortis Therapeutics的技術(shù)來(lái)源于加利福尼亞州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的獨(dú)家許可，并在劉斌博士實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步開發(fā)。

26、Helix BioPharma

Helix BioPharma的L-DOS47靶向CEACAM6（CEACAM6在多種上皮惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)），目前正在開展治療NSCLC和胰腺癌的II期臨床研究。

27. Macrogenics

MacroGenics（納斯達(dá)克代碼：MGNX）是一家處于臨床階段的生物制藥公司，致力于研發(fā)創(chuàng)新的單克隆抗體用于癌癥治療。公司的產(chǎn)品研發(fā)主要基于可以應(yīng)用于多個(gè)治療領(lǐng)域的下一代抗體科技平臺(tái)。

28. Molecular templates

29. Silverback Therapeutics

Silverback前期主攻激動(dòng)劑偶聯(lián)的新型ADC藥物，但研發(fā)不易，2022年3月31日Silverback Therapeutics發(fā)布2021年財(cái)報(bào)，同時(shí)此外，公司宣布做出重大策略調(diào)整，終止ISAC藥物SBT6050和SBT6290的研發(fā)，將所有研究重心和研發(fā)資源全部集中到針對(duì)慢性乙肝的SBT8230項(xiàng)目。

30.Tubulis

近日，德國(guó)慕尼黑Tubulis宣布成功完成約6300萬(wàn)美元B輪融資。融資由Andera Partners領(lǐng)投，新投資者Evotec和Fund+參與其中。所有現(xiàn)有投資者也參與了本輪融資，包括Bayern Kapital、BioMedPartners、coparion、High-Tech Gründerfonds (HTGF)、OCCIDENT和Seventure Partners。

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