索爾克生物研究所 | 細胞再生療法可安全逆轉衰老跡象

生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）：美國加州南部拉霍亞的一個獨立非營利科學研究機構，是美國生命科學領域成果最多、質量最高的研究機構之一。

這個研究所一直處于世界生命科學研究的前列，它的創建者喬納斯·薩爾克（JonasSalk）是防治脊髓灰質炎（小兒麻痹癥）疫苗的發明者。研究所自建立50年來，有數個諾貝爾獎獲得者在此工作過，其中包括DNA雙螺旋結構的發現者詹姆斯.沃森。這個研究所仍在進行世界最前沿的生物醫學等方面的研究，每年都有成果刊載在《科學》（Science）、《自然》（Nature）等世界頂級刊物上。

年齡可能只是一個數字，但它往往會帶來不必要的副作用，從脆弱的骨骼和較弱的肌肉到增加患心血管疾病和癌癥的風險。現在，索爾克研究所的科學家們與羅氏集團的成員基因泰克公司合作，證明他們可以通過將中年和老年小鼠的細胞部分重置為更年輕的狀態來安全有效地逆轉中老年小鼠的衰老過程。

“我們很高興我們可以在整個生命周期內使用這種方法來減緩正常動物的衰老。這項技術在老鼠身上既安全又有效，”共同通訊作者、索爾克基因表達教授胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇亞·貝爾蒙特說實驗室。“除了解決與年齡相關的疾病外，這種方法還可以為生物醫學界提供一種新工具，通過改善細胞功能和在不同疾病情況下（例如神經退行性疾病）的恢復能力來恢復組織和機體健康。”

隨著生物體的衰老，改變的不僅僅是它們的外觀和健康狀況；他們體內的每個細胞都帶有一個記錄時間流逝的分子鐘。與年輕人或動物相比，從老年人或動物身上分離出的細胞在其 DNA 上具有不同的化學物質模式——稱為表觀遺傳標記。科學家們知道，在細胞中添加四種重編程分子——Oct4、Sox2、Klf4 和 cMyc，也稱為“山中因子”——的混合物可以將這些表觀遺傳標記重置為其原始模式。這種方法是研究人員如何在發育上將成體細胞撥回干細胞，即誘導多能干細胞。

2016 年，Izpisua Belmonte 的實驗室首次報告說，他們可以使用山中因子來對抗衰老跡象并延長患有過早衰老疾病的小鼠的壽命。最近，研究小組發現，即使在年輕小鼠中，山中因子也可以加速肌肉再生。在這些初步觀察之后，其他科學家使用相同的方法來改善其他組織的功能，例如與視覺有關的心臟、大腦和視神經。

在這項新研究中，Izpisua Belmonte 和他的同事測試了健康動物隨著年齡的增長而發生的細胞再生方法的變化。一組小鼠從 15 個月大到 22 個月接受定期劑量的山中因子，大約相當于人類 50 到 70 歲的年齡。另一組在 12 至 22 個月期間接受治療，人類年齡約為 35 至 70 歲。第三組在 25 個月大時僅接受了一個月的治療，與人類 80 歲時相似。

“我們真正想要確定的是，在較長時間內使用這種方法是安全的，”索爾克的科學家和新論文的共同第一作者 Pradeep Reddy 說。“事實上，我們沒有看到對這些動物的健康、行為或體重有任何負面影響。”

與對照動物相比，接受山中因子的小鼠沒有血細胞改變或神經系統變化。此外，研究小組在任何一組動物中都沒有發現癌癥。

當研究人員觀察接受過治療的動物的正常衰老跡象時，他們發現這些老鼠在很多方面都與年輕的動物相似。在腎臟和皮膚中，接受治療的動物的表觀遺傳學更接近于年輕動物的表觀遺傳學模式。受傷時，接受治療的動物的皮膚細胞具有更強的增殖能力，并且不太可能形成永久性疤痕——年齡較大的動物通常表現出較少的皮膚細胞增殖和更多的疤痕。此外，接受治療的動物血液中的代謝分子沒有顯示出與年齡相關的正常變化。

在用 Yamanaka 因子治療 7 或 10 個月的動物中觀察到了這種年輕，但在僅治療 1 個月的動物中沒有觀察到。更重要的是，當治療動物在治療過程中進行分析時，效果還沒有那么明顯。這表明治療不僅僅是暫停衰老，而是積極地將其逆轉——盡管需要更多的研究來區分兩者。

該團隊現在正在計劃未來的研究，以分析特定分子和基因如何通過山中因子的長期治療而發生變化。他們還在開發傳遞因子的新方法。

“歸根結底，我們希望讓老細胞恢復彈性和功能，使它們更能抵抗壓力、傷害和疾病，”Reddy說。“這項研究表明，至少在老鼠身上，有一條實現這一目標的道路。”

Belmonte 目前是 Altos Labs, Inc. 的研究所所長，此外還是索爾克研究所的教授。

Journal Reference:

1. Browder, K.C., Reddy, P., Yamamoto, M. et al.?In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice.?Nat Aging, 2022 DOI:?10.1038/s43587-022-00183-2