藥監局藥品審評中心生物制品部 | 對我國間充質干細胞產品臨床審評的5點考慮！

近年來，干細胞基礎科研和臨床研究持續快速發展，間充質干細胞藥品自從2017年正式開始受理并默示臨床試驗許可以來，我國按照藥品申報注冊的間充質干細胞(MSCs)產品表現出了突飛猛進的發展趨勢。

目前我國申報臨床試驗的間充質干細胞藥物中絕大部分是利用間充質干細胞的免疫調控能力以針對炎癥相關或自身免疫系統相關等疾病進行，其中位于前三的疾病分別是：膝關節炎（7項）、間質性肺?。ㄖ饕翘匕l性肺纖維化）（5項）、移植物抗宿主?。℅VHD）（4項）。

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那么作為主管部門，國家藥監局藥品審評中心相關工作人員對我國間充質干細胞產品臨床審評有哪些方面的考慮呢？

國家藥監局藥品審評中心生物制品臨床部部長高晨燕和團隊（王晶、黃云虹、高晨燕）從評審角度，提出了以下五方面的考慮，建議從事和關注間充質干細胞藥品上市相關工作的人士仔細研讀！

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在開展MSCs 治療的臨床研究前，立題依據是需考慮的首要問題。?

從產品自身角度，立題依據的闡述一般包括該產品的設計原理、治療的作用機制等，?雖然干細胞治療的基礎研究在近10余年得到飛躍性的發展，但是對于干細胞治療的臨床應用機制研究仍然有所欠缺，特別是在利用干細胞在靶器官的分化定植特性以及分泌調節功能作為治療作用機制時。

由于人體試驗相關項目檢測的局限性，盡量在臨床前使用試驗藥品針對擬申請適應證開展動物實驗對治療機制進行研究和論證，如果僅依靠他人已報道的MSCs表現出來的這些特性作為支持性證據可能是不夠的。?

盡管人體試驗不可避免地存在檢測和取材的倫理限制，在臨床試驗過程中可能很難實現干細胞治療機制的直接驗證，但可根據藥理毒理研究結果的提示，在不損害受試者權益的前提下，鼓勵對干細胞治療的機制展開探索性研究。

這些研究和探索很可能為我國干細胞治療的臨床研究和應用積累非常寶貴的經驗，促進干細胞治療的臨床應用更加穩健地發展。

?從該產品的臨床定位和開發前景角度來說，立題依據的闡述還需要對所申請適應證的現有治療手段進行總結，明確臨床需求，并在對同類產品的研究應用發展了解的基礎上，提出本品的治療特點或優勢。

對于適應證的選擇應基于產品治療原理及臨床治療現狀，出于安全性和自身產品臨床定位的考慮，選擇合適的適應證。

對于適應證修改較大的通常發生早年間的臨床試驗申請，有些品種是經過審評及專家咨詢會后，申請人接受縮小申請適應證的范圍后獲批。

近年來的申請對適應證的考慮較早年時的申請更為成熟，因而審評意見主要集中在對入排標準中的一些具體要求進行優化，?比如考慮非臨床研究中動物實驗出現的肺栓塞不良事件，對入組人群的肺臟功能進行限制。

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在臨床試驗方案中，還需關注用藥方案的設計。

這里所指的用藥方案包括給藥方式、給藥劑量、給藥間隔和給藥次數等。

MSCs 治療藥物的給藥方式主要包括局部給藥和靜脈全身給藥，局部給藥往往涉及臨床操作的安全性和可行性問題，而靜脈全身給藥雖然操作較為簡便，但是存在靜脈輸注時所需較大的細胞量可能引發的安全性問題，例如：用于肺栓塞治療，以及靜脈輸注后干細胞能否有足夠的量隨血液運輸到靶器官及運輸至靶器官后能否定植等療效相關問題。

給藥劑量、給藥間隔、給藥次數的設計，最好有本品非臨床的藥理毒性學動物實驗的探索驗證，為臨床試驗方案的設計提供依據，再參考其他在研或已上市同類藥物的給藥方案，最后對擬申請用藥方案的必要性、合理性和可行性進行充分考慮，

對于早期注冊臨床試驗而言，受試者對產品的耐受性和安全性評價是首要目標。

因此，在這個階段的風險控制顯得尤為重要，?其中最主要的風險控制計劃內容是對該產品臨床使用時/?使用后的已知風險和潛在風險進行告知/?預測，區分風險程度，并針對性地提出預防和控制措施。

除了在臨床前的藥理毒理學研究中做充分的探索，并關注使用供試品和臨床試驗擬使用的試驗藥物之間的一致性或可比性之外，同類產品的臨床應用經驗也可以作為制定風險控制計劃的依據。

值得注意的是，考慮到干細胞治療的特殊性，在臨床試驗中需設計相對較長的安全性隨訪，關注腫瘤形成等風險。

嚴格執行臨床試驗方案對于控制試驗過程中的風險同樣重要，如受試者入排標準的篩查、劑量爬坡過程中注意入組間隔、安全觀察期、劑量限制性毒性(DLT)定義、停止標準等。

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干細胞治療由于其特性具有較低的免疫原性，以及治療原理主要依靠修復補償調節等作用而非直接殺傷，其臨床應用的安全性較其他產品可能較高(如自體干細胞的應用)。

這就使得其以探索安全性為主要目的早期臨床試驗，特別是不以治愈為目的的非危及生命疾病的臨床研究，進行得可能相對較順利。

盡管如此，仍需謹慎評估并科學制定后續的研究方案，?在計劃時，需注意對在研藥物的現有研究進行充分客觀的評估，為下一階段的研究計劃提供充分合理的依據。

這就需要申辦方和研究者嚴格按照批件要求開展臨床研究，并在踏實做好探索性臨床研究的基礎上，合理設計下一步研發和注冊計劃，審慎選擇可充分體現藥品安全性和有效性的指標并客觀評價，科學合理地對申報產品的研發計劃和注冊策略做出規劃。

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