蘇大一附院|自體腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療轉移/復發的晚期實體瘤的單中心、單臂I期臨床研究

一、主要研究目的 評價TIL療法在轉移或復發的晚期實體瘤治療中的安全性和耐受性。次要研究目的 監測TIL療法的藥效及藥代動力學：觀察腫瘤浸潤淋巴細胞回輸前后外周血中T細胞亞群的變化，細胞因子水平變化及TIL在患者體內的存續時間、擴增狀況以及效應能力；基于RECIST 1.1和iRECIST標準，評價TIL療法在轉移或復發的晚期實體瘤治療中的有效性。?

????研究疾病：晚期實體瘤?

????經費或者物資來源:上海沙礫生物科技有限公司?

????研究類型：干預性研究?；I期臨床試驗?

????研究設計：單臂

??? 1. 自愿加入研究，簽署知情同意書，愿意而且能夠遵守研究方案；
??? 2. 年齡18~70周歲（以簽署知情同意當日計算）；
??? 3. 被診斷為不可根治性切除的復發/轉移性的晚期實體瘤；
??? 4. 經至少一次前序標準治療，疾病進展；且目前已無可選擇的有效治療手段（有效治療手段參考各癌種最新版診療指南）；
??? 5. 至少有一個未接受過放射治療的、未接受過其他局部療法的、可獲取腫瘤組織的病灶（優選淺表淋巴結），且至少能分離出體積≥0.5cm3的組織塊（可單一病灶來源或多個病灶合并）用于制備自體腫瘤浸潤淋巴細胞；盡可能微創處理；
??? 6. 腫瘤取樣后，還至少有一個符合RECIST v1.1標準定義的可測量病灶，且該病灶沒有接受過放療或其他局部療法（除非這些療法早于3個月前發生，且該病灶顯示出進展）；
??? 7. 東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態評分為0或1；
??? 8. 預期生存時間≥12周；
????9. 重要器官的功能符合下列要求（手術前14天內不允許使用任何血液成分及細胞生長因子治療）
??? a) 血常規檢查：
?????中性粒細胞絕對計數（ANC）≥1.5×10^9/L；

?????淋巴細胞計數（LC）>0.5×10^9/L；
????血小板計數（PLT）≥80×10^9/L；
????血紅蛋白（Hb）≥ 90g/L；
?? b) 肝功能檢查：AST、ALT 和堿性磷酸酶 ≤2.5×ULN，總膽紅素（TBIL）≤1.5×ULN，但當合并下列情況時，可放寬標準：
????若確診肝轉移的：AST和/或ALT ≤5×ULN；
????若經證實肝或骨轉移的：堿性磷酸酶≤5×ULN；
????若確診Gilbert綜合征：總膽紅素≤3.0 mg/dL；
??? c) 腎功能檢查：肌酐清除率（CrCL）≥45 mL/min（可采用Cockcroft-Gault公式），或血清肌酐在正常范圍內；
??? d) 凝血功能檢查：APTT≤1.5×ULN，同時INR或PT≤1.5×ULN；
??? e) 心臟彩超檢查：左室射血分數（LVEF）≥50%；
??? f) 肺功能檢查：FEV1≥60%；
??? 10. 非手術絕育的育齡期女性，需同意在研究治療期間和研究治療期結束后1年內采用至少一種經醫學認可的避孕措施（如宮內節育器，避孕藥或避孕套）進行避孕；非手術絕育的育齡期女性受試者在細胞回輸前的7天內血清HCG檢查必須為陰性；
11. 在腫瘤取樣前，既往治療引起的不良反應已經恢復（CTCAE 5.0 ≤1）或能夠滿足試驗方案中規定的檢測值（除外2度外周神經病變、脫發、皮膚白斑激素替代治療可控的甲狀腺功能減退以及胰島素控制良好的I型糖尿病）；如果在之前的免疫檢查點抑制劑療法中有記錄2級以上的腹瀉或結腸炎，則需在腫瘤取樣前確保6個月的無癥狀狀態（或者經結腸鏡評估安全）；
??? 12. 在腫瘤取樣之前，必須有上一次治療后疾病進展的影像學記錄。?

??? 1. 活動性的中樞神經系統（CNS）轉移的患者（穩定期腦轉移患者，臨床判斷2周內無需藥物治療，無激素依賴者除外）；
??? 2. 手術和/或放療未能解除脊髓壓迫的情況不能入組（經治的患者，手術取樣前，臨床證據顯示癥狀已經緩解≥1周，可以入組）；
??? 3. 由研究者判斷的伴有無法控制的腫瘤相關疼痛者。需要止痛藥物治療的受試者必須在進入研究時已經有穩定的止痛治療方案；適合姑息放療的癥狀性病灶應該在進入研究前完成治療；
??? 4. 患有間質性肺炎或篩選時具有臨床意義的活動性肺炎，或其他嚴重影響肺功能的呼吸系統疾病；
??? 5. 任何活動性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史、或需要全身性類固醇激素或免疫抑制藥物治療的疾病（＞10 mg/天的潑尼松或等價激素）；
??? 6. 顯著臨床意義的心血管疾病史者，包括但不局限于：(1) 充血性心衰（NYHA 分級＞2級）；(2) 不穩定性心絞痛；(3) 過去3個月中發生過心肌梗塞；(4) 任何需要治療或者干預的室上性心律失常或室性心律失常；
??? 7. 入組前5個月內發生的動/靜脈血栓事件，如腦血管意外、深靜脈血栓及肺栓塞等；
??? 8.入組前1年內有活動性肺結核感染者，或超過1年以前有活動性肺結核感染病史但未經正規治療者；
??? 9. 需使用系統抗感染治療的活動性感染（局部使用抗生素除外）或在篩選期間發生原因不明發熱>38.5℃者，腫瘤熱除外；
??? 10. 有免疫缺陷病史，包括HIV血清檢測陽性；
??? 11. 活動性乙肝或丙肝患者。HBsAg或HBcAb陽性患者如果HBV DNA檢測小于所在研究中心檢測正常值下限可參與本研究。HCV抗體陽性患者如果HCV RNA檢測小于所在研究中心檢測正常值下限可參與本研究。攜帶者參加研究，需酌情安排抗病毒治療，并在研究期間定期復查進行核酸拷貝數定量檢測；
??? 12. 存在難治性或頑固性癲癇、大量腹水，活動性消化道出血等IL-2使用禁忌癥的情形；
??? 13. 入組前4周內使用減毒活疫苗，或預計研究期間需要使用減毒活疫苗；
??? 14. 入組前四周內使用長半衰期的抗血管生成藥物，如VEGF貝伐珠單抗；
????15. 既往接受過同種異體骨髓移植或實體器官移植的患者;
????16. 對研究中擬使用藥物（包括但不限于自體腫瘤浸潤淋巴細胞、環磷酰胺、氟達拉濱、白細胞介素-2，二甲基亞砜（DMSO），人血清白蛋白(HSA)，右旋糖酐-40（dextran-40），抗生素（β-內酰胺類抗生素，慶大霉素））的任何成分有過敏反應病史;
??? 17. 已知有精神疾病、酗酒、吸毒或藥物濫用等情況；
??? 18. 任何可導致產生合理懷疑以至禁止使用試驗藥物、或影響研究結果解讀、或使患者處于高風險的治療并發癥的疾病或病癥（任何其它疾病、代謝功能紊亂、體檢結果或實驗室檢查異常結果）；
??? 19. 妊娠期或哺乳期婦女；
??? 20. 其他研究者評估可能影響受試者安全性的情況。?

五、研究實施試劑：2021-12-23至To 2024-12-23 ，樣本量：20

六、研究負責人：陳衛昌?

Email:weichangchen@126.com

????主任醫師，教授，副院長，內科學醫學博士。任附屬一院黨委副書記，臨床一系副主任。江蘇省醫學會理事、消化學會副主任委員，蘇州市消化內鏡專業委員會副主任委員。江蘇省“135”重點醫學人才，省“333”第三層次培養對象，2000年獲江蘇省有突出貢獻的中青年專家。工作以來，一直從事消化病的臨床診療和研究工作，承擔臨床醫學生、研究生的教學工作。近五年來，發表論文近30篇，主編、副主編專著各1部，參編專著3部。曾獲國防科工委三等獎2項、蘇州市科技成果三等獎1項、四等獎1項、省新技術引進二等獎1項。目前承擔省衛生廳“135”人才課題等研究課題4項。