【招募】上海市第十人民醫院|評價靶向HER2的自體CAB-T細胞（PM3002注射液）治療晚期實體瘤的臨床試驗

一、研究目的

????劑量遞增階段主要目的：評價PM3002注射液在晚期HER2陽性的惡性實體瘤受試者中的安全性和耐受性?

????劑量擴展階段主要目的：初步評價PM3002注射液在晚期HER2陽性的惡性實體瘤受試者（如乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等）治療中的DCR（疾病控制率）與ORR(客觀緩解率)。

? ? ?研究疾病：晚期實體瘤

????倫理：上海市第十人民醫院倫理委員會?

????經費或物資來源：海南凱博生物科技有限公司

????研究類型：干預性研究?；探索性研究/預試驗?

????實驗設計：研究設計

????1)自愿參加臨床研究完全了解本研究并自愿簽署知情同意書愿意遵循并有能力完成所有試驗程序
????2)男性或女性年齡18至70歲（含邊界值）
????3)經組織學或細胞學證實的HER2 陽性無標準治療方案或不耐受標準治療方案或經二線標準治療后失敗或進展的晚期惡性實體瘤受試者（如乳腺癌胃癌卵巢癌結直腸癌等）
????4)既往抗腫瘤治療所致的所有毒性反應緩解至0-1級（根據NCI CTCAE 5.0版）或至入選/排除標準可接受的水平脫發白癜風等研究者認為對受試者不產生安全性風險的其他毒性除外
????5)所有受試者均需提供腫瘤組織標本需為簽署知情同意書前12個月內的合格歸檔標本或在細胞回輸前-9~-12周內采集的新鮮活檢標本（不接受骨活檢標本）
??? 6)有充足的器官功能（細胞回輸前14天內未接受輸血粒細胞集落刺激因子等醫學支持的情況下）定義如下血液系統中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×10E9/L 白細胞（WBC）≥3.0×10E9/L血小板計數（PLT）≥100×10E9/L血紅蛋白（Hb）≥90g/L肝功能總膽紅素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN）Gilbert病受試者應≤3×ULN谷草轉氨酶（AST）谷丙轉氨酶（ALT）≤3×ULN（在劑量擴展階段肝轉移或肝癌受試者可≤5×ULN）堿性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨轉移受試者ALP≤5×ULN）腎功能血清肌酐≤1.5×ULN 或 肌酐清除率≥50 ml/min（Cockcroft-Gault公式（[140-年齡]×體重[kg] × [0.85，僅對于女性]）/（72 × 肌酐 (mg/dl)））；尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，則需進行24 h尿蛋白定量檢查，如24 h尿蛋白定量??? 7)體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0-1；
??? 8)預期生存期≥12周；
??? 9)根據RECIST 1.1標準，至少存在一個可測量病灶，如既往接受過局部放療的病灶，只有在放療后出現明確疾病進展，并且該既往照射病灶不是唯一可測量病灶的情況下，才可以考慮該病灶為可測量病灶；
??? 10)經評估，受試者體內可采集到足夠PBMC細胞用以制備回輸細胞；
??? 11)經評估，制備的回輸細胞數量足夠且質量合格，可用于臨床回輸；
??? 12)有生育能力的女性受試者細胞回輸前3天內的血妊娠結果為陰性，且愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結束后6個月內，保持禁欲或采取經醫學認可的高效避孕措施（如宮內節育器、避孕套）；
??? 13)男性受試者愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結束后6個月內，保持禁欲或采取經醫學認可的高效避孕措施，且在此期間不捐獻精子。?

????1)嚴重過敏性疾病史嚴重藥物（含未上市的試驗藥物）過敏史或已知對本方案建議使用藥物（含預處理藥物）的任何成分過敏
????2)既往接受過基因治療或細胞治療或腫瘤疫苗者；
??? 3)既往接受過冠狀動脈重建術者；
??? 4)既往接受抗HER2治療曾出現與治療藥物相關的嚴重不良事件或導致停藥的不良事件；
??? 5)具有重大出凝血障礙或其他明顯出血風險證據：
??? 5.1) 既往有顱內出血或脊髓內出血病史；
??? 5.2) 腫瘤病灶侵犯大血管且具有明顯出血風險者；
??? 5.3) 細胞回輸前6個月內，發生過血栓形成或栓塞事件；
??? 5.4) 細胞回輸前1個月內，出現過臨床顯著的咯血或腫瘤出血；
??? 5.5) 細胞回輸前2周內，使用過出于治療目的的抗凝治療（低分子量肝素除外）；
??? 5.6) 細胞回輸前10天內，使用過抗血小板藥物治療，如阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、雙嘧達莫、噻氯匹定或西洛他唑等；
??? 6)在細胞回輸前接受過以下治療或藥物：
??? 6.1) 細胞回輸前28天內，有未愈合的傷口、潰瘍或骨折；
??? 6.2) 細胞回輸前28天內，接種過減毒活疫苗；
??? 6.3) 細胞回輸前28天內，接受過化療、生物治療、內分泌治療、免疫治療等抗腫瘤治療（回輸前符合方案要求使用的治療除外），或任何未上市試驗藥物的治療；以下情況也需排除：細胞回輸前6周內接受過亞硝基脲或絲裂霉素C治療；細胞回輸前2周或藥物的5個半衰期內（以時間長者為準）接受過口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物治療；細胞回輸前2周內接受過有抗腫瘤適應癥的中藥治療；
??? 6.4) 細胞回輸前2周內，接受過皮質類固醇，或預計在采血、細胞采集或細胞回輸過程中可能需要皮質類固醇治療；以下情況除外：短時間（≤7天）、劑量不高于10 mg/d強的松或等價劑量的皮質類固醇用于預防或治療非自身免疫性狀況；局部、鼻內、眼內、關節腔內或吸入用皮質類固醇；
??? 7)已知具有軟腦膜轉移，或無法控制的或有癥狀的中樞神經系統轉移，表現為出現臨床癥狀、腦水腫、脊髓壓迫和/或進展性生長。有中樞神經系統轉移或脊髓壓迫病史的受試者，如明確接受過治療且在細胞回輸前停用抗驚厥藥和類固醇8周后經研究者判定臨床表現穩定，則可以接受；
??? 8)存在任何形式的原發性免疫缺陷；
??? 9)存在任何活動性自身免疫病，或有自身免疫病病史且預期復發（包括但不局限于：全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、腸炎、肝炎、垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低、需要支氣管擴張劑進行醫學干預的哮喘受試者。以下情況除外：1型糖尿??；無需全身治療的皮膚病[如白癜風、銀屑病、脫發]；只需接受激素替代治療的甲狀腺功能減退癥；童年期已完全緩解的哮喘，成年后無需任何干預；或其他預計在無外部觸發因素的狀態下病情不會復發者）；
??? 10)細胞回輸前5年內，曾患有其他活動性惡性腫瘤，可進行局部治療且已治愈的惡性腫瘤除外（如皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺導管內原位癌、甲狀腺乳頭狀癌等）；
??? 11)細胞回輸前6個月內，出現以下情況：心肌梗死、嚴重/不穩定型心絞痛、有臨床意義的心律失常且需要臨床干預者、腦血管意外/卒中、短暫性腦缺血發作、蛛網膜下出血、美國紐約心臟病學會（NYHA）分級≥II級的心功能不全；
??? 12)目前存在無法控制的胸腔、心包、腹腔積液；
??? 13)細胞回輸前，存在：
????13.1) 先天性長QT綜合征
????13.2) 使用心臟起搏器
????13.3) 左室射血分數（LVEF）????13.4) QTcF間期>480?msec（QTcF=QT/（RR^0.33））
????13.5) 心肌肌鈣蛋白I或T >2.0 ULN
????13.6) 控制不佳的糖尿?。崭寡恰?3.3 mM）
??? 13.7) 控制不佳的高血壓（收縮壓≥160 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg）；
??? 13.8) 第一秒用力呼氣容積（FEV1）≤60% 或 需輔助使用氧療者；
??? 14)在篩選期間或細胞回輸前，出現不明原因的發熱>38.5°C（經研究者判斷，因腫瘤原因導致的發熱可以入組）；
??? 15)已知有異體器官移植史或異體造血干細胞移植史；
??? 16)已知有酒精濫用、精神類藥物濫用或吸毒史；
??? 17)既往有明確的神經或精神障礙史，如癲癇、癡呆、精神分裂癥等；
??? 18)已知患有獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋?。?br style="color: #000000; font-family: Verdana; font-size: 12px; text-align: start; white-space: normal; background-color: #ffffff;" />??? 19)已知存在嚴重的活動性病毒、細菌感染，或未控制的全身性真菌感染；
??? 20)病毒學檢查結果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）陽性；
??? 21)HBsAg陽性或HBcAb陽性，且HBV-DNA > 200 IU/mL；或 HCV-Ab陽性，且HCV-RNA高于研究中心檢測下限；
??? 22)經研究者判斷，受試者基礎病情可能會增加其接受試驗藥物治療的風險，或是對于出現的毒性反應及不良事件的解釋造成混淆的；
??? 23)預期在治療期間需要接受任何其他形式的抗腫瘤藥物治療；
??? 24)處于孕期或哺乳期的女性；
??? 25)其它研究者認為不適合參加本研究的情況。

時間2021-06-07至To?2036-12-30?

六、研究負責人：上海市第十人民醫院?許青

??? Email：xuqingmd@tongji.edu.cn

????博士，主任醫師、教授，博士研究生導師，上海市第十人民醫院（同濟大學附屬第十人民醫院）腫瘤及放療科主任。兼任上海市抗癌協會理事、上海市歐美同學會醫務分會副秘書長兼常務理事；上海市醫學會腫瘤靶分子專業委員會委員等。

????主要研究領域為腫瘤細胞信號傳導與腫瘤血管形成。

????擅長：腫瘤靶向治療、腫瘤化療、腫瘤姑息治療；以消化系統、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤。