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? ? 原啟生物科技（上海）有限責任公司正在開展”一項在既往接受過至少二線規范系統性治療后失敗或不可耐受的GPC3陽性晚期肝細胞癌（HCC）受試者中評估靶向GPC3嵌合抗原受體自體T細胞注射液（Ori-C101）的安全性、藥代動力學和初步療效的Ⅰb/Ⅱ期開放性、多中心臨床研究“

一、試驗目的：

????Ⅰb期研究主要目的：評估靶向GPC3嵌合抗原受體T細胞注射液（Ori-C101）治療GPC3陽性晚期肝細胞癌的安全性、耐受性和劑量限制性毒性。

????Ⅱ期研究主要目的：評估Ori-C101治療GPC3晚期肝細胞癌的臨床有效性。

????適應癥：GPC3陽性晚期肝細胞癌

二、倫理委員會

三、入組標準：

??? 1.在進行任何與研究相關的評估/程序之前，理解并自愿簽署知情同意書（ICF）；

????2.簽署ICF時年齡18至70周歲（含18歲和70歲）；

??? 3.根據原發性肝癌診療指南（2022年版），確診為HCC；

????4.距簽署知情同意書1年以內的肝腫瘤組織標本經免疫組化檢測GPC3表達陽性。受試者必須同意提供足夠的腫瘤組織樣本，用于GPC3表達檢測。包括存檔的腫瘤樣本（石蠟塊或數量滿足本研究所規定檢測要求的未染色切片）；若沒有存檔的腫瘤組織樣本，受試者同意接受腫瘤病灶再活檢。

??? 5.中國肝癌分期方案（CNLC）確定的IIa期、IIb期，IIIa期以及IIIb期或巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）確定為無法切除的B期（中期）或C期（晚期）的HCC。對于適合手術治療的CNLC分期的IIa-IIIa期或BCLC分期B期，受試者必須是手術或局部治療之后出現疾病進展，或者不適合接受手術或局部治療。

??? 6.既往接受過至少二線規范系統性治療后失敗或不可耐受的 GPC3 陽性晚期肝細胞癌（HCC）（包括但不限于靶向治療，免疫治療或化療）且在治療期間或之后經影像學檢查確定為疾病進展；

??? 7.Child-Pugh A 或 B7，且無肝性腦病史；

??? 8.在簽署 ICF 時，美國東部腫瘤合作組織（ECOG）體能狀態評分為 0 或 1；

??? 9.預期生存期不低于12周；

??? 10.根據 RECIST 1.1，受試者至少有一個可測量病灶（接受過放療等局部治療的病灶不能作為可測量病灶）， CT 或 MRI 影像評估基線期最長直徑必須 ≥ 10 mm （淋巴結除外，淋巴結短徑必須 ≥ 15 mm）；

??? 11.能夠進行正常靜脈采血和機器單采，可建立采集所需的靜脈通路，無白細胞采集禁忌癥；

??? 12.經研究者判斷能夠進行淋巴細胞清除治療；

??? 13.具有生育能力的男性和育齡期女性必須同意從簽署知情同意書開始，直至研究藥物使用后 2 年內，采用有效的避孕措施。育齡期女性包括絕經前的女性和絕經后 2 年內的女性。篩選時育齡期女性的血妊娠檢測必須為陰性。

四、排除標準

??? 1.中樞神經系統（CNS）轉移，軟腦膜疾病或轉移性中樞壓迫；

??? 2.有骨髓或器官移植史；

??? 3.研究治療前5年內有其他原發惡性腫瘤病史，但以下情況除外：a) 充分治療已治愈的宮頸原位癌；b) 局限性皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌；

??? 4.乙肝表面抗原（HBsAg）陽性或乙肝核心抗體（HBcAb）陽性者，且 HBV-DNA ＞500 IU/mL。(對于 HBsAg 陽性或 HBcAb 陽性者，研究藥物首次用藥前至少需進行至少 4 周的抗病毒治療，在研究過程中持續進行抗病毒治療)；

??? 5.丙型肝炎病毒（HCV）抗體陽性且外周血 HCV RNA 陽性者；人體免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽性者；梅毒抗體陽性者；巨細胞病毒（CMV） DNA檢測陽性者；

??? 6.對本研究中所要使用任何藥物組成成分過敏者，包括但不限于清淋藥物（白蛋白紫杉醇，環磷酰胺，氟達拉濱）等；

????7.既往接受過其他細胞治療或基因修飾細胞治療者，例如針對 GPC3 靶點的抗腫瘤治療， TCR-T 治療， CAR-T 治療等；

????8.簽署ICF前3個月以內接受過針對肝細胞癌的局部治療，包括但不限于手術、射頻消融、經皮肝穿刺注射無水乙醇/醋酸治療、冷凍消融、高強度聚焦超聲治療（海扶刀）、肝動脈化療栓塞、肝動脈化療灌注、釔90微球介入治療和放療等；

????9.對肝動脈灌注手術禁忌癥者；

????10.研究者評估肝內腫瘤占位大于整個肝臟的 50%；或者存在主門靜脈腫瘤癌栓形成，或者腫瘤癌栓侵襲到腸系膜靜脈/下腔靜脈；

????11.簽署 ICF前28天（或藥物的 5 個半衰期，以研究者判斷更為合適的時間為準）內接受過任何研究藥物或系統抗腫瘤治療；

????12.簽署 ICF前28天內，接受過大范圍放療，簽署ICF前14天或預期在研究期間內接受局部為緩解癥狀而進行的非靶病灶的放療除外；

????13.簽署 ICF前28天內，接受過重大手術治療（肝占位活檢手術除外），或預期在研究期間內進行重大手術治療；

????14.簽署 ICF 時，除脫發、色素沉著外，既往抗腫瘤治療引起的毒性未恢復至 1 級或基線水平（根據 NCI-CTCAE 5.0 版）；

????15.在簽署 ICF 時或單采前 4 周內任何未控制的活動性感染，需要進行腸外抗生素、抗病毒或抗真菌治療；

????16.篩選前 1 年內有活動性肺結核感染病史（超過 1 年以前有活動性肺結核感染病史的受試者如果經研究者判斷目前無活動性肺結核證據除外）；

????17.伴隨或既往有間質性肺部疾病或間質性肺炎史；

????18.患有活動性或曾患過且有可能復發的自身免疫性疾病（如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、炎癥性腸病、血管炎和銀屑病等），或有此類風險；

????19.簽署 ICF前2周內或單采前2周內或研究期間需要接受全身用皮質類固醇藥物（劑量相當于或高于 10 mg/天潑尼松）或其他免疫抑制藥物治療者，以下情況除外：a) 鼻內、吸入、局部類固醇或局部類固醇注射（如關節內注射），或 b) 未超過10 mg/天的潑尼松或其等效生理劑量的系統性皮質類固醇治療，或 c) 類固醇作為過敏反應的預防性用藥（如計算機斷層掃描[CT]前預處理）；

????20.經研究者判斷有臨床意義的甲狀腺功能異常；

????21.具有臨床意義的心血管疾病，包括下列任何一種：a) 經心率校正后的QT間期（QTcF） > 470 msec；b) 紐約心臟學會II級及以上心力衰竭；c) 左室射血分數（LVEF） ≤ 50%；d) 控制不佳的高血壓（收縮壓 ≥ 150 mm Hg和/或舒張壓 ≥ 95 mm Hg）；e) 有臨床意義或需要抗心律失常治療的心律失常（如持續性室性心動過速、室顫、尖端扭轉性心動過速及完全性左束支傳導阻滯等）；f) 簽署ICF前6個月內發生過不穩定心絞痛或急性心肌梗死；

????22.骨髓儲備不足或器官功能不足，符合以下實驗室檢查結果：a) 絕對中性粒細胞計數 ^9/L；b) 血小板計數 ^9/L；c) 血紅蛋白 2.0或凝血酶原時間（PT） > 1.5 × 正常值上限（ULN）；e) 丙氨酸轉氨酶（ALT） > 2.5 × ULN；f) 天門冬氨酸轉氨酶（AST） > 2.5 × ULN；g) 總膽紅素 > 2 × ULN；h) 血清肌酐清除率

????23.簽署 ICF 前 6 個月內有出血病史；有臨床意義的、需要在篩選期前 28 天內進行醫學干預的出血，包括食道靜脈曲張出血；

????24.篩選期存在控制不佳的胸腔積液或心包積液（有臨床癥狀，積液有波動或需要反復引流，口服利尿劑等）。篩選期存在體格檢查中可檢測到的腹水，或由腹水引起的臨床癥狀，或需要特殊處理，如反復引流，腹腔內藥物灌注等（受試者存在僅可通過影像學檢查發現的少量腹水可以考慮入組）；

????25.簽署 ICF前28天內接種過減毒/滅活疫苗，或篩選期計劃接種減毒/滅活疫苗；

????26.研究者認為受試者并發癥或其他情況可能影響對方案的依從性或不適合參加本研究；

????27.懷孕或哺乳期女性受試者。

五、主要研究者信息：

????1.復旦大學中山醫院樊佳、周儉

????? ?臨床研究聯系人?黃主任：13801941104

????2.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院? 潘宏銘

????? ?臨床研究聯系人孫瑜宸：15776596401

????3.華西醫院? ? ?

? ? ? 臨床研究聯系人?李海玲：15982130217