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越來越多的細胞與基因治療產品問世，用以治療各種疾病和恢復受損組織功能。細胞與基因治療（CGT）產品屬于FDA生物制品評估和研究中心（CBER）監(jiān)管。開始臨床研究之前，企業(yè)需要提交并獲批準新藥申請（IND）。開始上市銷售前，需要提交并獲批準生物制劑許可證申請（BLA）。
今天，借著美國FDA生物制劑評估和研究中心（CBER）Brian J Kwee和 Kyung E Sung?的一篇綜述文獻[1]，我們科普一下細胞與基因治療產品的現(xiàn)狀，挑戰(zhàn)和應對策略。本文主要分兩篇，第一篇闡述常見的細胞療法，第二篇講如何開發(fā)臨床級細胞微環(huán)境系統(tǒng)。
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細胞與基因治療產品的主要挑戰(zhàn)
經美國FDA獲批的細胞與基因治療產品一共有17種，主要用于再生醫(yī)學（包括治療血液病的臍帶血造血干細胞，用于口腔軟組織修復、皮膚美容或軟骨再生的組織特異性細胞），其余產品用于癌癥治療（包括用于治療B細胞惡性腫瘤的CAR-T細胞和用于治療前列腺癌的DC細胞）。
目前，臨床試驗使用的細胞，還包括間充質干細胞（MSCs）、神經干細胞、NK細胞和血液單個核細胞（BMC）。這些細胞主要用于疾病治療（如癌癥、神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)和炎性疾?。?/span>和再生醫(yī)學應用。
細胞治療正如雨后春筍般興起，為諸多難治性疾病提供了一條有效治療途徑。全球正在活躍著1700多個細胞治療臨床試驗，F(xiàn)DA獲批的產品也不少，但細胞與基因治療產品在可復制、成本效益方面仍存在諸多挑戰(zhàn)。
細胞制備流程通常包括：從患者（自體細胞治療）或健康人（異體細胞治療）中獲得種子細胞、細胞純化或基因改造（基因治療），規(guī)模化擴增，最后臨床應用或冷凍保存。臨床上，成人每一劑的細胞量約10*6–10*9。因此，提高細胞制備效率，同時保證細胞的關鍵質量屬性（CQA），是細胞臨床治療成功的關鍵。
細胞療法的一個挑戰(zhàn)就是價格昂貴，貴的令人望而卻步。例如，諾華的CAR-T細胞療法Kymriah，目前的市場售價為47.5萬美元；吉利德的CAR-T細胞療法Yescarta，目前的市場售價為37.3萬美元。
細胞療法另一個挑戰(zhàn)是細胞治療異質性和關鍵質量屬性的變化。細胞療法異質性包括供體不同引起的細胞異質性、工藝不同引起的產品異質性和患者疾病微環(huán)境不同引起的治療異質性。在細胞制造工藝中，引入異質性的方面主要包括細胞分離、體外培養(yǎng)擴增件、基因修飾和冷凍保存。
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臨床試驗中常見的細胞療法
臨床試驗中五種最常見的細胞類型，僅指單細胞懸液形式藥劑，包括T細胞、DC、NK細胞、造血干細胞和間充質干細胞。
免疫細胞療法構成了目前活躍的臨床試驗中的1000多個，其中包括767個T細胞試驗、116個NK細胞試驗和136個DC試驗。免疫細胞（T細胞、DC和NK細胞等）臨床試驗主要用于治療癌癥，少數(shù)用于治療免疫性疾病（包括自身免疫病、退行性疾病、感染性疾病或移植物抗宿主病）。
1. T 細胞
在過去十年中，T細胞臨床試驗增加變得突飛猛進，這歸功于CAR-T療法的巨大成功。目前，T細胞是所有細胞治療臨床試驗中研究最多的細胞類型，占總臨床試驗的45%。T細胞臨床試驗包括基因修飾或非基因修飾T細胞。
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最主要的兩種是?CAR-T細胞?和?TCR- T細胞?。二者主要區(qū)別在于，CAR-T細胞靶向表面抗原，不受MHC類別限制；而TCR-T細胞，通過MHC依賴的方式靶向表面和胞內靶點。
2. NK細胞
與T細胞一樣，NK細胞也可用于臨床試驗，但NK細胞產生的副作用相對T細胞更小。NK細胞治療效果因細胞來源不同而不同（即外周血單個核細胞、多能干細胞、臍帶血或NK細胞系），或與其他療法聯(lián)用的組合不同而不同（即化療、細胞因子、免疫調節(jié)藥物、抗體、CAR和細胞因子基因工程）。
3. DC細胞療法
DC細胞療法，因其促細胞成熟和裝載抗原的方法（即mRNA轉染、腫瘤裂解物、病毒載體）不同而不同，因其給藥途徑（即真皮內、皮下、淋巴結內）不同而不同，療效也因這些不同而不同。
目前，大概有超過550個活躍著的造血干細胞（HSC）和間充質干細胞（MSCs）臨床試驗用于再生醫(yī)學和免疫調節(jié)。其中，有274個屬于HSC臨床試驗，283個屬于MSCs臨床試驗。
1. 造血干細胞
造血干細胞是一種可以產生并分化為所有免疫細胞和血液細胞的干細胞，可用于重建血液系統(tǒng)。一般來說，造血干細胞移植前，先接受清髓治療（放療或化療），通過重建患者的免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)，治療相關血液或免疫疾病。因此，HSC移植通常用于治療各種血液疾病、自身免疫病、移植相關病和白血病。
2. 間充質干細胞
間充質干細胞是一種來源于各種組織的成體干細胞，包括骨髓、脂肪、胎盤和臍帶等。2006年，國際細胞治療協(xié)會（ISCT）給出了間充質干細胞定義的最基本定義，也就是間充質干細胞最低的鑒定標準：MSCs在標準培養(yǎng)條件下，呈貼壁生長；MSCs表達CD105、CD73和CD90，不表達CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR表面標記；MSCs在體外誘導可以分化為成骨細胞、脂肪細胞和成軟骨細胞。
間充質干細胞具有分化為各種間充質組織、分泌再生旁分泌因子和調節(jié)免疫系統(tǒng)的能力，因此被用于治療多種疾病，包括血液病、神經系統(tǒng)疾病、心血管疾病和移植物抗宿主病。
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文末小結
細胞療法是目前臨床前和臨床環(huán)境中研究最多的治療方式之一，許多細胞治療產品已獲得批準，更多產品正在積極的臨床研究中。
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如何提高細胞的制備效率？如何長時間維持細胞功能和特性？這是細胞臨床治療成功的關鍵。生物材料、生物反應器和模擬人體微環(huán)境的微生理系統(tǒng)可以做到！下一期我們講這一部分。
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