前言
Janus 激酶(JAK)-信號轉導和轉錄激活因子 (STAT) 通路的發現源于對細胞如何響應干擾素(IFN)的研究，提供了一種細胞信號轉導的范例。
美國國立衛生研究院 (NIH)的John J. O’Shea及其團隊是解析JAKs和STATs家族通路在免疫調節中作用的領先者，他們綜述的JAK-STAT通路研究文章于2022年10月發表在CELL期刊上，概述了JAK-STAT通路的主要里程碑式事件，并討論了目前的重大挑戰和未來機遇。
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圖1 ?JAK-STAT 時間線（自 1984 年以來JAK-STAT通路的各種里程碑）
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信號轉導的新范例
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▲從IFN處理誘導的mRNA中產生cDNA文庫的能力允許發現幾個IFN誘導的基因，從而確定了控制IFN誘導基因表達的啟動子和調控元件。
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▲Stark和Kerr實驗室使用IFN誘導基因的啟動子，經過誘變，分離出抗性細胞克隆，通過遺傳互補，產生TYK2作為誘變劑滅活的必需基因。
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▲使用相對較新的簡并聚合酶鏈式反應方法生成蛋白激酶文庫，鑒定了新的 TYK 家族，包括TYK2、JAK1 和 JAK2。JAK這個名字起源于兩面羅馬神Janus，因為該激酶家族具有特征性的雙面結構。
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▲Darnell實驗室純化出STAT(STAT1和STAT2，干擾素調節因子9（IRF9），其命名表示它們的雙重性功能，并強調它們的功能執行速度快速。
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圖2 ?Janus激酶的結構
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STAT3被鑒定為響應IL-6的DNA結合“急性期反應因子”。表皮生長因子和其他生長因子也被認為是STAT3激活劑。STAT4主要在淋巴組織中表達并被IL-12、IL-23和I型干擾素激活。由催乳素激活的“乳腺特異性核因子”被鑒定并命名為STAT5，可被IL-2、IL-3、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-5等因子激活。STAT6被鑒定并克隆為IL-4誘導因子。
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JAK-STAT通路信號轉導
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圖3 ?JAK-STAT信號轉導
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細胞因子信號通路的負調控
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STAT靶基因的細胞因子信號抑制因子（SOCS家族）的SOCS蛋白通過與細胞因子受體結合，與STATs競爭，干擾細胞因子信號轉導。SOCS1和SOCS3的激酶抑制區（KIR）直接與JAK（JAK2、JAK1和TYK2）相互作用。其他關鍵的負反饋調節因子有泛素特異性肽酶18（USP18）和IFN刺激的基因15（ISG15）。激活STAT蛋白抑制劑（PIAS）家族由多個成員組成，它們作用于STATs和包括NF-kB在內的其他因子，并通過多種機制干擾信號轉導。
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●?病毒相關的負調控
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直接或間接靶向STAT的病毒抗免疫策略突出了STAT介導的IFN信號通路作為抗病毒防御的重要性。STAT導向的IFN拮抗機制包括靶向STAT降解、隔離和細胞質滯留。黃病毒，包括登革熱病毒和寨卡病毒，以STAT2為目標進行蛋白酶體依賴性降解。SARS-CoV-2 ORF6蛋白通過Nup98-Rae1核孔亞復合物干擾STAT的輸入。SARS-CoV-2 N蛋白也可介導STAT胞質滯留。
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STAT結構、復合物形成及對功能的影響
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圖4 ?STAT 結構域和結構
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● STAT可以形成多種異源或同源二聚體。
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STAT1、STAT3和STAT5a已被證明以平行或反平行的構象形成同源二聚體（圖4；以STAT1為例）。STAT四聚體通過N端之間的相互作用協同招募同源二聚體成對形成。
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響應IFN I和III的基因表達由STAT1：STAT2異源二聚體驅動，并與IRF9一起組成干擾素刺激基因因子3（ISGF3）（圖5）。
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●?U-STAT1：U-STAT2二聚體不僅抑制多種P-STAT1同型二聚體的功能，還抑制ISGF3的形成。復合物形成也影響STAT的核質穿梭。
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圖5 ?STAT1和STAT2復合物的構象變化
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STAT和轉錄調控
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●ISG的STAT調節
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考慮到對病毒感染的快速反應的必要性，ISG轉錄的誘導通常是快速的。這與轉錄速率的增加、快速mRNA加工和降解速率，并且沒有轉錄后控制相對應。RNA Pol II重新招募到ISG是由IFN刺激的，ISGF3結合位點或附近的啟動子和基因體的染色質可及性增加，并招募SWI/SNF核小體重塑復合體亞基。組蛋白乙酰化和去乙?；?/strong>都是ISG轉錄激活所必需的。
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●STAT和其他轉錄因子
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在生理條件下，細胞接收多個并發信號，激活多個信號通路。STAT和其他TF之間的相互作用包括TF合成的調控、TF活性的調節以及基因組內影響轉錄的直接或間接相互作用。
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●STAT之間的協同作用和拮抗作用
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無論信號異同，不同的STAT都可以相互協同或拮抗，從而影響轉錄。由于 STAT1和STAT3的絲氨酸磷酸化，IL-2和IL-12介導的協同作用，導致更高水平的IFN-γ 表達。STAT之間的拮抗通常在IFN和STAT3激活細胞因子的狀態下，這一過程影響多種疾病的發生發展。
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細胞因子作用的基因組學視圖
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STAT與基因組的結合有多種影響。干擾素疾病與IFN表觀基因組特征相關，因此STAT可以介導誘導和抑制表觀基因組和轉錄組效應。活性增強劑可對STAT產生廣泛影響（圖6），它們可以影響近端組蛋白修飾，也可以參與潛在增強子的形成，還可以驅動缺乏LDTF結合基序區域的可及性。控制細胞類型特異性功能的關鍵基因往往受到被TFs、共激活因子、RNA Pol II和延伸因子密集占據的增強子簇的調控。
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●STAT可以通過多種機制來傳遞其作用：直接轉錄誘導/抑制、表觀遺傳調節或兩者兼有，激活的STAT對表觀遺傳的調節有重要作用。
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圖6 ?STAT和染色質組織
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STAT的線粒體定位
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JAKs和STATs的體內功能
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1、JAK的關鍵作用首次在嚴重聯合免疫缺陷（SCID）的人類中被證明。JAK3 常染色體隱性功能喪失（LOF）突變是導致SCID的重要原因。
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2、人類TYK2缺乏與細菌和病毒感染以及過敏性疾病有關。人類TYK2的LOF變異（P1104A）與自身免疫性疾病的發病率的降低和結核病風險的增加相關。
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3、JAK2對包括造血生長因子在內的多種細胞因子具有重要作用。在骨髓增生性腫瘤（MPNs）患者中發現了JAK2 GOF突變。
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4、人類的JAK1 LOF突變與復發性分枝桿菌感染、發育遲緩和早期轉移性膀胱癌相關。JAK1 GOF突變導致自身炎癥相關疾病和高免疫球蛋白E綜合征（HIES）。
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●STAT突變
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1、STAT1-GOF患者易患自身免疫性疾病，對真菌和病毒感染的易感性增加；
小鼠和人類的STAT2 LOF突變導致了對病毒的易感性增加。
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2、STAT3的LOF突變是高免疫球蛋白 E（喬布氏）綜合征的分子基礎。STAT3 GWAS變異與炎癥性腸病 (IBD)、MS、2型糖尿病 (T2DM) 和心肌梗塞有關，具有STAT3 GOF突變的患者好發淋巴造血系統腫瘤和多發性自身免疫性疾病。
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3、人類的STAT4 LOF突變與真菌感染和病毒感染的易感性相關。STAT4變異與狼瘡、類風濕性關節炎（RA）和干燥綜合征相關。
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4、人類的STAT5B LOF突變會導致面部畸形和自身免疫。而且還可導致非克隆性高嗜酸性粒細胞增多、濕疹、蕁麻疹和腹瀉。
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5、STAT6 GOF突變與伴有嗜酸性粒細胞增多癥的過敏性疾病相關，包括過敏、哮喘和嗜酸性粒細胞增多癥。
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●?負反饋調節器的突變
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小鼠SOCS1缺乏對IFN-γ過敏是致命的，而SOCS1缺陷的人類表現出早發性自身免疫性和過敏性疾病。人類USP18和ISG15缺乏的主要后果是嚴重的系統性干擾素病。
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表1? JAK-STAT 通路體內功能
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癌細胞中JAK和STAT的復雜角色
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腫瘤與GOF突變有關。所有JAK和STAT的突變都很常見，但主要見于造血/淋巴系統惡性腫瘤中。包括乳腺癌、肺癌和結腸癌的非造血系統腫瘤中，JAK和STAT的突變發生較少，但并不意味著該通路與實體腫瘤無關。
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在腫瘤微環境和間質癌相關成纖維細胞中，STAT3可以通過改變細胞外基質的產生、血管生成和代謝環境來驅動腫瘤的發展和進展。
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JAK/STAT通路的治療靶向性
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目前11種JAK抑制劑已被批準用于治療包括RA、銀屑病和特應性皮炎等自身免疫系統疾病，移植物抗宿主病，骨髓纖維化，腫瘤，斑禿等各類疾病（表2）。小編之前也整理了截止到今年10月份的藥物信息，詳見推文：能取代修美樂成為未來藥王嗎？神奇JAK抑制劑最新匯總
到目前為止，JAK抑制劑的大多數不良事件都可以用已知的特定細胞因子對感染、貧血和癌癥的作用機制來解釋，其安全性在很大程度上可以與生物制劑相媲美。其他的不良相互作用包括血栓栓塞事件的風險增加，脂質的改變，和心血管并發癥。
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選擇性JAK抑制劑的開發干擾較少細胞因子的功能，能夠增加特異性，減少不良反應。
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靶向蛋白降解現在也是生成包括JAK1在內的激酶抑制劑的一種選擇。
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表2 ?獲批的 JAK 抑制劑
●STAT抑制劑
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各種策略已被用于開發STAT抑制劑，包括干擾SH2介導的二聚體、DNA結合、或反轉錄激活和誘導STAT降解。多種抑制劑正在臨床試驗中，目前進展最快的藥物處于臨床II期，包括IONIS公司的靶向STAT3反義寡核苷酸Danvatirsen（國內開展，三陰性乳腺癌），Hanlim公司的STAT抑制劑HL-237（韓國開展，類風濕性關節炎），Otsuka公司的STAT抑制劑OPB-111077（新加坡開展，實體瘤）。
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●SOCS模擬物
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SOCS擬肽藥物已在免疫和腫瘤臨床前模型中顯示出療效。
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●結構和細胞生物學
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關于細胞因子受體和STAT復合物的結構信息仍然缺乏。隨著成像方式的進步，可以使用更復雜的工具來分析細胞因子信號轉導的早期事件。
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●更全面地理解STAT介導的染色質修飾和轉錄調控
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盡管STAT是信號依賴性TF，但非磷酸化STAT1的作用說明了仍需探究U-STAT1如何修飾染色質和三維基因組。
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利用體細胞GOF STAT突變，詳細了解STAT對相分離的生物物理方面的結構和功能貢獻將對解釋增強子在染色質環之外的功能，以及增強子和啟動子接近很重要。
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●實現細胞、組織和刺激特異性程序
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也許最大的挑戰是理解細胞如何使用有限的JAK和STAT傳遞由大量細胞因子產生的信號。
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JAK-STAT通路可能有許多屬性幫助解決這一生物學難題。
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首先是信號成分表達的特異性和調控。
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第二，不同STAT激活幅度、磷酸化和去磷酸化速率、核易位和DNA結合不同。STAT異源二聚體的形成被認為是特異性的一種因素。但在沒有同源DNA結合基序的情況下，STAT如何被招募仍有待闡明。
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第三，許多刺激特異性STAT翻譯后修飾狀態影響細胞內運輸、DNA結合和轉錄潛力，但這些修飾通常不能全面和動態地測量。但幾乎沒有關于JAK對不同刺激的翻譯后修飾的信息，這需要進一步研究。
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最后，多組學工具的產生便于全面測量隨著時間變化，在體內單細胞響應生理和相關病理的變化。
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對JAK和STAT的更復雜的知識無疑將為具有更大特異性的新藥提供許多機會。
Sartorelli V, Horvath CM, Darnell JE Jr, Stark GR, O’Shea JJ. The JAK-STAT
pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct
13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023.
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