BCMA CAR T細胞臨床試驗

BCMA是一種III型跨膜受體，是一種極好的免疫治療靶點，因為與CD38和SLAMF7等其他免疫靶點相比，它幾乎只在漿細胞上表達。它也被稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員17(TNFRSF17)或CD269。

BCMA的配體包括增殖誘導配體(APRIL)和B細胞激活因子(BAFF)，它們由破骨細胞產生。它們與BCMA的相互作用誘導漿細胞分化，并且還參與了MM的發病機制。可溶性BCMA被認為是腫瘤負荷的標志物，升高的水平與較差的結果相關。BCMA在幾乎所有漿細胞腫瘤中均有表達，但其表達高度可變。

BCMA CAR-T臨床試驗

第一個抗BCMA CAR由美國國家癌癥研究所(NCI)的研究人員設計，由鼠源性scFv和用逆轉錄病毒載體轉導的CD28共刺激結構域組成，顯示出體內療效。

然后，他們在復發難治性MM患者中進行了BCMA CAR T細胞(CAR-BCMA)的首次人體I期劑量遞增臨床試驗，先前治療線的中位數為7條。四種劑量水平范圍為0.3×106至9×106細胞/kg。前三個劑量水平沒有顯示出太大的毒性或功效。在最高劑量水平9×106個細胞/kg 時，觀察到毒性和反應，前兩名患者達到嚴格的CR和VGPR以及細胞因子釋放綜合征(CRS)和長期血細胞減少。

由于這種顯著的毒性以及對CRS程度與腫瘤負荷相關的擔憂，他們隨后將這一最高劑量水平的資格限制為骨髓受累的患者。總共有16名患者接受了9×106個細胞/kg的治療，中位數為9.5個先前的治療線。他們報告的ORR為81% (≥PR)，其中63%≥VGPR，中位無事件生存期為7.1個月。有11名患者有反應（≥PR），并且還評估了微小殘留病（MRD）狀態。他們都是骨髓MRD陰性。

在這個劑量下，94%的患者（60%的3-4級）出現CRS，并且在所有患者中都得到了解決。這些患者的外周血分析顯示，在輸注后6-9天，高度分化的 CD8+ CAR-T細胞擴增達到峰值，這些更高的擴增水平與抗MM反應相關(NCT02215967)。

Bluebird Bio隨后開發了一種抗BCMA CAR bb2121，它包含一個4-1BB共刺激結構域、鼠源scFv和用于CAR插入的慢病毒載體。該產品在非隨機、開放標簽、2部分（劑量遞增-50、150、450或800×106細胞和劑量擴展– 150或450×106細胞）多站點研究 (CRB-401) 中進行了評估在復發/難治性MM患者中（≥3條既往治療線）。

本研究中前33名接受不同劑量水平治療的患者的數據已發表，ORR為85%，中位PFS為11.8個月（表1）。所有有反（≥PR）并可以評估MRD的患者（16名患者）均達到≤10-4個細胞的MRD陰性狀態。最常見的不良事件是血液系統，85%發生≥3 級中性粒細胞減少，45%發生血小板減少和貧血。CRS見于76%（≥3級?6%），神經毒性作用見于42%（≥3級?3%）。

在ASCO 2018上發布的一項更新報告了43名在試驗的劑量遞增或劑量擴大階段接受治療的患者，結果表明，更高劑量的患者獲得了更好的反應和更長的反應持續時間（50×106個細胞，n=3，ORR 33%，中位反應持續時間(mDOR) 1.9m；150×106個細胞，n= 14，ORR 57.1%，mDOR不可評估；450-800×106個細胞，ORR 95.5%，mDOR 10.8m)。因此，他們將 150–800×106個細胞定義為有效劑量?(NCT02658929)。

一項旨在進一步評估全球復發和難治性骨髓瘤患者中bb2121 CAR T細胞的II期單臂開放標簽 (KarMMa) 試驗正在進行中。估計有150名患者入組，劑量范圍為150至450×106個CAR+ T細胞。該試驗已在北美和歐洲完成注冊，目前正在日本注冊（NCT03361748）。

CARH171、JCARH125和FCARH143來自紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的臨床前工作，現在由Juno/Celgene開發。它們是第二代全人類 B細胞衍生的scFv CAR產品，具有4-1BB共刺激結構域和截短的表皮生長因子受體。MCARH171具有不同的scFv和γ–逆轉錄病毒結構，而JCARH125和FCARH143由具有慢病毒骨架的相同CAR組成，僅在制造過程中有所不同。

MSKCC的MCARH171單機構劑量擴展I期研究遵循標準3+3設計，11名患者接受以下劑量水平的治療：1×106個細胞/kg (n=3)、150×106 (n=3) , 450×106 (n=4) 和800×106 細胞 (n=1)。ORR為64%，在≥4.5億個CAR T細胞的較高劑量下沒有劑量限制性毒性和更頻繁的持久反應。在具有最持久結果的三名患者中注意到更高的峰值擴張?(NCT03070327)。

正在進行的JCARH125多中心I/II期EVOLVE研究中44名患者的初始數據在ASH 2018 上公布（表 1）。這些患者之前接受過中位治療7次，64%的患者有高危細胞遺傳學。他們接受了遞增劑量50×106細胞 (n= 14)、150×106細胞 (n=28) 和450×106細胞 (n=2)，第一劑量水平的ORR為79%，第二劑量水平的ORR為86%隊列的ORR為82%（48%≥VGPR）。在該試驗中，50×106個細胞的ORR為79%，而bb2121的ORR在相同劑量下為33%。在過去的4周中，最低劑量的反應也隨著時間的推移加深了 36%。在80%中觀察到任何級別的CRS，在25%中觀察到神經毒性。盡管只有一小部分患者（7%需要ICU入院）發生≥3級不良事件，但在最高劑量水平下，有1人死于繼發于肺炎克雷伯菌敗血癥。該試驗目前正在招募劑量遞增階段和劑量將考慮最多800×106個細胞，然后至少75名受試者將接受推薦的第2階段劑量(NCT03430011)。

來自賓夕法尼亞大學與諾華合作開展的一項 I 期研究數據，該研究采用CART-BCMA（具有全人類scFv、4-1BB共刺激域和CD3zeta的慢病毒轉導）產品，用于25名復發難治性MM 患者（中位數為 7之前的治療線）在 3 個隊列中——隊列1患者接受了100-500×106 細胞而不進行預處理化療，隊列2接受了環磷酰胺，然后是10-50×106細胞，隊列3（n=11）接受了環磷酰胺，然后是100-最近發表了500×106個細胞[24]。劑量為3天（第 0 天 10%、第1天 30%和第2天60%）。反應是劑量依賴性的，隊列 1、2 和 3 的 ORR 分別為 44%、20% 和 64%。與他們先前在慢性淋巴細胞白血病中的數據相似，他們發現白細胞分離產品中較高百分比的CD27 + CD45RO-CD8 + T細胞（幼稚和干細胞記憶 T 細胞）與更大的體內擴增和臨床反應相關[25]。他們還指出，應答者的BCMA表達降低，并且大多數患者的這種表達在進展時增加（NCT02546167）。

LCAR-B38M CAR結構由南京生物技術開發，隨后授權給楊森（表 1）。它由兩個美洲駝衍生的僅可變重鏈片段組成，這些片段靶向 BCMA 的兩個表位。

I/II期多中心研究在中國進行，估計有100名患者入組。盡管單個研究每個站點都有自己的淋巴清除方案和CAR T細胞給藥時間，并且包括單獨使用Cy 300mg/m2 第-5至-3天進行調理。患者接受了中位數的 3 條先前治療線，少于其他 CAR。中位劑量為0.5×106細胞/kg (0.07–2.1×106)，分 3 次分開劑量，第 1-20%、第 3-30% 天和第 7-50% 天。2018 年發表了在西安交通大學第二附屬醫院單點治療的 57 名患者的數據。ORR為88%（75% 在發表時持續緩解），mDOR為16個月（MRD陰性mDOR=22個月），中位PFS為15個月（MRD陰性CR PFS=24個月），但中位OS不是達到（MRD陽性OS=8個月，MRD陰性=NR）。在所有劑量下均實現了反應，并且BCMA表達與反應無關。它耐受性良好，90%患有CRS（≥3級 CRS 7%），一名患者出現神經毒性。一個盡管這是一項多機構試驗，但每個學術中心都在單獨報告數據，因此很難完全理解。2019年將在中國啟動第二階段研究（CTR2018007）。

在美國和歐洲，Janssen正在對該 CAR 結構進行多中心Ib/II期臨床試驗，該試驗為JNJ-68284528 (CARTITUDE-1)，目前正在招募中，預計很快就會有初步結果(NCT03548207)。

由HRAIN生物技術開發的另一種具有鼠scFv和tEGFR的逆轉錄病毒轉導4-1BB的中國CAR T細胞產品正在中國的一項多中心研究中進行評估，并在2018年ASH上展示了來自20名患者的初步結果。這些患者的中位數年齡為57.5歲，但之前接受過5.5線治療的中位值，45%的ECOG 3患者和10%的ECOG 4患者被納入。患者接受9×106個細胞/kg，ORR為85%（1 sCR、8 CR、5 VGPR、2 PR），中位PFS為15個月，其中1例 CR 患者在18個月時持續緩解。CRS見于45%（1名3級 CRS患者），但沒有神經毒性的證據。他們還注意到大多數患者的血細胞減少癥-80%的貧血癥、75%的白細胞減少癥和65%的血小板減少癥(NCT03093168)。

Carsgen治療公司開發的 CAR T產品CT053的第三個中國多中心試驗正在I期研究中進行測試，14名患者在ASH 2018上發表時可評估。他們的中位年齡為55歲，大多數患者接受了治療一劑150×106 CAR T細胞。盡管中位隨訪時間較短，為92天，但他們報告了100%的ORR，其中 5 例 CR、6例VGPR和3例PR(NCT03302403、NCT03716856、NCT03380039)。

Kite/Gilead還開發了一種用于復發/難治性MM的全人抗BCMA CAR T 細胞療法，稱為KITE-585，一項多中心I期、開放標簽、首次人體研究正在進行中（ NCT03318861）在2019年停止進一步開發時。

之前的內容中已經匯總了一張圖表，詳細比較了各種MM BCMA CAR產品。

討論

盡管CAR T細胞療法在骨髓瘤界引起了極大的熱情，但必須要緩和這樣一個事實，即大多數緩解不能治愈，患者最終會復發。鑒于該領域的研究仍處于初期階段，研究人員正在通過多種途徑和途徑來改進這種療法。許多問題，例如成本、來自其他免疫療法（例如雙特異性抗體和抗體藥物偶聯物）的競爭，這些可能具有附加優勢（例如易于門診靜脈內或皮下給藥）可能對CAR T細胞療法的廣泛使用構成威脅。

盡管考慮到這種疾病的慢性和異質性，一種尺寸并不適合所有人，并且可能會有一群患者將從基于CAR的療法中受益。然而，目前數據還為時過早，無法得出關于長期使用的結論，但這些療法為骨髓瘤患者提供了更多治療選擇的希望。