干細胞移植治療海綿體神經損傷性勃起功能障礙臨床進展

勃起功能障礙（ＥＤ）是指無法實現和（或）難以維持足以令人滿意的性生活的陰莖勃起。海綿體神經是調控陰莖勃起主要的自主神經，起始于盆神經叢，走行于前列腺囊和盆腔外側筋膜之間，經陰莖根部到達陰莖海綿體和尿道海綿體。

海綿體神經損傷（CNI）常繼發于盆腔鈍性外傷或會陰部外傷等，也可繼發于根治性前列腺切除術、根治性膀胱切除術和直腸癌根治術等盆腔外科手術。

由于術中海綿體神經及其周圍血管的暴露、牽拉擠壓傷、電刀的熱損傷甚至部分或全部離斷等操作而導致的術后ED的發病率為20％～100％。盡管目前可采用保留神經的術式或者更先進精準的機器人輔助切除術，但ED仍然是該類手術的主要并發癥。

CNI后勃起功能的康復治療主要基于以下三個方面：

① 改善海綿體氧合；② 保護內皮結構和功能；③ 防止平滑肌結構改變。

研究表明，神經損傷后勃起功能的恢復很大程度上依賴于海綿體神經的再生。而干細胞以其自我更新、多向分化和無限增殖等特點，目前被廣泛用于治療神經損傷。近年來，干細胞療法已發展為防治CNI后ED的一種潛在選擇。

2004年，BochinskiD等首次報道并證實了胚胎干細胞移植可以促進受損海綿體神經修復，從而改善CNI大鼠勃起功能。自此，干細胞治療ED開始受到廣泛關注。

基礎研究

Wang等報道了CNI大鼠海綿體內注射p75dMSCs（通過P75神經生長因子受體分離的BM-MSCs后勃起功能顯 著恢復，并檢測到p75dMSCs能分泌大量的堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）、神經生長因子（NGF）和血管內皮生長因子 （VEGF）等。BFGF已被證實為陰莖主要神經營養因子之一，且對中樞和周圍神經系統均有保護作用。因此王等推斷海綿體內注射BM-MSCs主要通過旁分泌機制發揮作用。

Ling等發現，CNI會促進海綿體內注射的ADSCs遷移至損傷部位，其可能機制與損傷引起的炎癥因子對ADSCs的趨化作用有關。

YangR等發現ADSCs可顯著降低CNI大鼠陰莖組織內細胞凋亡標記物caspa3裂解蛋白的表達，同時α-ＳＭＡ免疫組化染色顯示大鼠海綿體平滑肌含量顯著升高，證實了ADSCs的抗平滑肌細胞凋亡作用。

臨床試驗

目前關于干細胞治療ED的臨床研究中，其主要終點是關于干細胞注射后的安全性及其不良影響，其次要目的是對勃起功能的影響。這說明目前在干細胞治療的臨床研究中，確保干細胞注射后的安全性及避免其不良影響是研究人員首要關注的問題。

YiouＲ等在法國進行了海綿體內注射骨髓單個核細胞（BM-MSCs）治療前列腺切除術后ED的臨床試驗。BM-MSCs是包括BM-MSCs、內皮祖細胞和造血干細胞在內的異質性細胞群。

Ⅰ期試驗納入12名患者，分為4組，分別取不同劑量的BM-MSCs予以海綿體內注射（2×10^7、2×10^9、1×10^9、2×10^9）。

Ⅰ期試驗結果顯示，最佳劑量為1×10^9，除注射部位的輕微疼痛，６個月內無嚴重不良事件的發生，并且注射BM-MSCs６個月后大部分患者的IIEF-15評分明顯改善。

第二階段納入6名患者，接受了Ⅰ期確定的最佳劑量（1×10^9BM-MSCs），并繼續隨訪Ⅰ期的12名患者。

在第二階段，患者無副作用，勃起功能改善與第一階段相似，Ⅰ期患者平均隨訪（62.1±11.７）個月，無前列腺癌復發，勃起功能評分較1年前略低。結果表明，海綿體內注射BM-MSCs是安全的，并能改善勃起功能。

結語：顯然，干細胞可以為CNI性ED的治療提供一種現實可行的治療方式。BM-MSCs可通過旁分泌機制增加神經營養因子的分泌，促進nNOS陽性神經纖維的再生，并減少海綿體平滑肌凋亡和膠原沉積。ADSCs可抑制海綿體平滑肌細胞凋亡，分泌的各種神經營養因子可通過旁分泌途徑輸送到盆神經節（ＭＰＧ），調節神經元的生長和存活；并且部分ADSCs可移動至MPG并啟動神經再生。UDSCs和IPSCs也主要通過旁分泌效應發揮作用，為今后的研究提供方便、豐富且無創的干細胞來源。

相信隨著醫學技術的進步及研究的深入，干細胞必將在CNI性ED的治療中發揮重要作用。