干細胞五大機制在肺纖維化治療中的研究與應用

肺纖維化是各種病因所致多種肺部疾病的共同結局，如急性呼吸窘迫綜合征、特發性肺纖維化(IPF)、塵肺等，病理特征是成纖維細胞增殖、細胞外基質積聚、慢性肺泡炎所致肺泡單位結構紊亂和肺纖維化。

因其病因復雜，臨床治療(激素、細胞毒性藥物等)效果差，嚴重危害人類健康。

近年來，具有多向分化、免疫調節 和旁分泌特征的間充質干細胞(MSC)治療策略引起了廣泛關注。

Msc具有免疫原性低、歸巢定植、免疫．炎癥調節、分化、旁分泌等特征。而且易于分離培養和導入并表達外源基因。因此在修復、再生與重建、免疫調節與治療等領域有極廣的應用前景。MSC概述

Msc是起源于發育早期的中胚層和外胚層的具有高度自我更新和多向分化潛能的成體干細胞，是千細胞家族中重要成員之一，主要存在于結締組織和器官間質中，以骨髓組 織中含量最為豐富。其表面表達CD105(+)、CD90(+)、 CD73(+)、CD166(+)，但表達CD45(一)、CD34(一)、CD14 (一)、CD11b(一)。

大量研究證實，MSC在急性心肌梗死、急性肺損傷(ALI)、急性腎功能衰竭、膿毒癥、糖尿病、腎缺血再灌注損傷、自身免疫性疾病及肝衰竭、燒傷等器官損傷模型中具有潛在治療作用。

MSC在肺纖維化治療中的動物實驗和臨床試驗研究

動物實驗

目的：觀察不同類型、不同劑量、同等劑量不同移植次數的間充質干細胞(MSCs)對肺纖維化的療效。

方法：72只雄性SD大鼠以隨機數表法平均分為6組：建模42d后，分別留取肺組織行病理學檢查、測定大鼠肺組織轉化生長因子-β1(TGF-β1)、羥脯氨酸(HYP)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1 (TIMP-1)水平。

結果

B組可見大鼠肺泡結構嚴重紊亂，大量膠原纖維沉積，B、C、D、E、F、A組肺纖維化評分依次降低

28d時為(3.00±0.00)、(2.17±0.75)、(1.60±0.89)、(1.33±0.52)、(1.00 ±0.00)、(0.00±0.00)分。42d時為(3.00±0.00)、(2.40±0.55)、(1.75±0.96)、(1.50±0.84)、(-)、(0.00±0.00)分。肺組織TGF-β1、HYP、MMP-2/TIMP-1水平依次下降。

肺組織TGF-β1、HYP、MMP-2/TIMP-1分別與肺泡炎程度評分、肺纖維化程度評分呈正相關(P=0.000)。

結論

MSCs可延緩肺纖維化進展，其機制可能與下調TGF-β1水平、改善MMP/TIMP失衡有關，選擇UCB-MSCs或分次移植可提高MSCs對肺纖維化的治療效果.

臨床應用方面

2018年，第三軍醫大學西南醫院報道了利用間充質干細胞（UC-MSC）治療放射性肺纖維化的觀察結果。入組病人8例，通過支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質干細胞。

8位患者均能夠耐受間充質干細胞治療，隨訪觀察無嚴重不良反應發生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉，CT肺密度下降，說明間充質干細胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

2019年8月7日，聊城市人民醫院啟動了已經完成備案的《脂肪間充質干細胞治療COPD引起的肺動脈高壓》臨床研究項目。

臨床實驗表明：間充質干細胞能夠釋放各種因子，來抵抗和抑制炎癥反應，并能再生新的細胞、組織，來有效修復肺部損傷，恢復肺部功能。

MSC在肺纖維化治療中的機制

(1)旁分泌機制。MSC具有旁分泌能力，分泌諸多因子，包括肝細胞生長因子、血管生成素-1、血管內皮細胞生長因子、某些趨化因子、炎癥因子和調節肽等，都直接或間接減輕肺內炎癥反應和肺纖維化。zhao等副在Msc移植治療矽肺的研究中就指出，Msc通過旁分泌白細胞介素一1，阻止了白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-僅的產生和／或活化，以達到顯著的治療效果。

(2)細胞融合、細胞間相互作用(如線粒體轉移等)、分化、促進血管新生。這些機制或單獨或相互作用發揮抗纖維化作用。

(3)抗炎和免疫調節機制。Msc可以通過分泌抗炎因子和抗菌多肽或者抑制促炎信號通路、上調炎癥信號通路和細菌的吞噬作用等發揮抗炎和免疫調節作用，減輕肺纖維化。

(4)抗氧化機制。Msc具有一定的抗氧化和清除氧自由基的作用，有助于肺纖維化的減輕。但這方面的研究有限，有待于進一步證實。

(5)?低移植率和低局部生存率是Msc治療肺損傷的關鍵，因此包括歸巢、局部定植、擴張等不僅是MsC治療肺纖維化的前提，也是影響其治療效果的關鍵因素。

綜上所述

由于Msc在肺纖維化動物和人體組織實驗模型中的治療效果，公眾對肺纖維化的干細胞治療充滿期待。盡管如此，Msc運用于臨床仍存在一些問題，包括Msc促纖維細胞 生長問題、MSC分化為纖維細胞甚至惡性細胞等問題。

相信不久的未來，隨著醫學科技的發展，干細胞療法能讓肺損傷、炎癥顯著減少，細菌清除得到改進，不僅可以改善慢阻肺患者的肺功能，還可以使人體的整體機能得到恢復。