鄒偉平團隊Nature子刊揭示癌癥中首個免疫原性lncRNA

基因是生命的本質(zhì)，隨著人類基因組計劃的完成，人們驚訝地發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)人類基因并不產(chǎn)生蛋白質(zhì)，而是以RNA的形式發(fā)揮作用。長非編碼RNA（lncRNA）是一類不產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因，已知人類細胞中大約存在3萬到6萬個lncRNA 。這些基因的鑒定與功能是目前生命科學(xué)的認知邊界之一。

免疫療法是繼手術(shù)、放療、化療、靶向療法之后的最新有效癌癥療法，其本質(zhì)在于激活人體的免疫系統(tǒng)來識別和殺傷腫瘤。免疫檢查點阻斷療法在臨床上取得了巨大成功 。然而，腫瘤細胞在長期的進化過程中發(fā)展出了多種途徑逃避免疫識別和殺傷，臨床上免疫療法的響應(yīng)率仍然較低 。抗腫瘤免疫的分子機制是目前腫瘤免疫研究的關(guān)鍵問題之一。

2021年5月6日，美國密歇根大學(xué)鄒偉平教授團隊在 Nature Cell Biology 期刊在線發(fā)表了題為：LIMIT is an immunogenic lncRNA in cancer immunity and immunotherapy 的研究論文，揭示了長非編碼RNA在腫瘤免疫中的作用。這也是第一個癌癥中免疫原性的長非編碼RNA。

鄒偉平教授為論文通訊作者，李高朋博士為第一作者。

研究團隊首先分析了lncRNA在黑色素瘤病人中的表達水平，發(fā)現(xiàn)若干lncRNA在有大量免疫細胞浸潤的熱腫瘤（hot tumor）中高表達。進一步的研究發(fā)現(xiàn)一個lncRNA具有增強腫瘤細胞MHC-I表達和免疫原性的功能，并將其命名為LIMIT（LncRNA Inducing MHC-I andImmunogenicity of Tumor）。

通過分子和細胞生物學(xué)實驗，研究團隊鑒定了LIMIT的全基因序列，并發(fā)現(xiàn)LIMIT是一個被II型干擾素 （IFN-γ）激活的長非編碼RNA。

體外實驗發(fā)現(xiàn)，敲低LIMIT 的表達不能影響腫瘤細胞的增殖以及對IFNγ的相應(yīng)，但卻可以明顯降低腫瘤MHC-I表達和免疫識別。反過來，通過CRISPR激活技術(shù)，激活了LIMIT表達，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的MHC-I表達和抗原呈遞顯著增強。

進一步的體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，抑制LIMIT可以減弱免疫細胞對腫瘤的殺傷。反過來，激活LIMIT則可以大幅增強腫瘤組織的T細胞浸潤與活化，使得腫瘤細胞對免疫檢查點阻斷不再抵抗。總之，這些實驗證明LIMIT可以增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，是一個免疫原性的長非編碼RNA。

分子機制方面，研究團隊發(fā)現(xiàn)LIMIT 可以順式激活 （cis-activate）一個名為GBP（Guanylate Binding Protein）的基因簇，GBP可以結(jié)合熱休克蛋白90（HSP90），進而釋放出熱休克因子HSF1進入細胞核。HSF1作為一個轉(zhuǎn)錄因子，可以直接啟動MHC-I類分子的表達，進而促進免疫識別和免疫治療。

最后，通過一系列細胞實驗和小鼠實驗，研究者揭示了GBP和HSF1在MHC-I表達，腫瘤生長，抗腫瘤免疫反應(yīng)，以及免疫治療中的作用，并且驗證了LIMIT-GBP-HSF1-MHC信號通路的上下游關(guān)系。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了長非編碼RNA在腫瘤免疫中的重要作用；鑒定了第一個癌癥中免疫原性的長非編碼RNA；并且提示LIMIT-GBP-HSF1-MHC信號通路是提高癌癥免疫治療效力的潛在靶點。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-021-00672-3