免疫細胞治療“新力量：NK細胞療法

自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞?)，是除 T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，甚至參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生[圖1]。

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圖2 NK細胞的發育（Cell）

圖3 NK細胞及亞群在體內的分布（Cell）

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作為人體抗擊癌癥的第一道防線，NK細胞大多數具有抗腫瘤細胞毒性。NK細胞在防線中的作用主要包括：

• NK細胞分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等具有細胞毒性的溶解性顆粒，誘導靶細胞凋亡。
• NK細胞表達TNF超家族成員結合相應受體誘導靶細胞凋亡，例如FAS結合FAS配體，腫瘤壞死因子相關凋亡誘導受體（TRAIL）結合TRAIL受體（TRAILR）。
• NK細胞分泌大量細胞因子（如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10），生長因子（如GM-CSF）和趨化因子（如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬細胞、DC細胞、T細胞等友軍協同抗戰。
• 表達Fc受體（CD16），介導ADCC效應。

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作為抗癌的第一道防線，NK細胞已經成為免疫治療臨床試驗中重要的一環，NK細胞最早發現于上世紀七十年代。近年來，基于NK細胞的治療策略也顯現巨大的臨床轉化潛力。

根據設計思路的不同，基于NK細胞的治療策略分為激活殺傷活化受體和阻斷殺傷抑制受體兩條路徑，細分為五種策略。

• 細胞因子：IL-2和IL-15，可提高機體內NK細胞活性，但潛在的惡化免疫反應是一個安全問題。
• 活化的NK細胞：將健康捐贈者的NK細胞在體外以IL-2和IL-15刺激后，再輸住到癌癥患者的血液中。
• 基因工程化NK細胞：CAR-NK細胞轉基因表達抗B細胞惡性腫瘤的抗CD19或抗CD20受體，IL-2和IL-15增強NK細胞存活，或NKG2D提高腫瘤識別和溶解等不同治療策略均正在臨床試驗進行中。
• 單克隆抗體：針對腫瘤相關抗原的治療性抗體，如分別識別CD20和EGF受體的利妥昔單抗或西妥昔單抗，可通過NK細胞誘導ADCC。針對抑制分子的抗體，如識別NKG2A的單抗，可增強NK細胞的反應。調控NK細胞檢查點的大分子藥物亦正在開發中。
• NK細胞銜接器：靶向腫瘤抗原（如CD19、CD20或EGFR）、NKp46和CD16的多功能抗體將腫瘤細胞和NK細胞結合在一起，從而觸發毒殺腫瘤細胞機制和促進NK細胞分泌細胞因子。

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圖6?NK細胞療法技術流程（Cytotherapy）

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CAR-NK細胞療法

目前，正在開發的NK細胞治療產品主要有兩類：一類是NK細胞治療產品，另一類是CAR-NK產品。就像CAR-T細胞療法，CAR-NK細胞同樣是給NK細胞加裝了對應的癌細胞靶向的嵌合抗原受體（CAR），幫助NK細胞更精準的找到腫瘤細胞。相比之下，CAR-NK療法在腫瘤治療領域表現了更好的潛力，已有多家藥企的CAR-NK管線進入臨床試驗階段。

圖7 CAR-NK細胞的來源及技術路徑（EBioMedicine）

CAR-NK細胞產品具有以下幾個潛在優勢：

• 安全性：CAR-NK細胞免疫治療更好。

• 有效性：CAR-NK細胞仍具有天然的抗腫瘤細胞的毒性，除了以CAR-依賴的方式殺死腫瘤靶細胞外，CAR-NK細胞還可以通過非CAR-依賴的方式消滅癌細胞。

• 通用型：具有成為“通用型”產品的潛力。

根據ClinicalTrials.gov網站公示信息，目前已有許多CAR-NK產品的臨床試驗正在開展中，大部分處于I/II期臨床試驗階段。靶點多數是常見的惡性血液癌癥靶點（如CD19、CD20、BCMA、CD33）等。還有一些CAR-NK產品靶向的是實體腫瘤相關抗原（如間皮素、ROBO1、NKG2D）等。CAR-NK細胞在腫瘤中的作用正在被廣泛研究。目前已經進入臨床研究階段的代表企業和CAR-NK管線梳理[表1]。

表1?主要臨床在研的CAR-NK產品（數據來源：康橙投資）

注：統計日期截至美國時間2022年3月22日；其中Takeda為跨國大藥企，此處未統計其市值。

GBM：多形性膠質母細胞瘤；AML：急性髓系白血病；MM：多發性骨髓瘤；MDS：骨髓增生異常綜合癥；BCL：B細胞淋巴瘤；CLL：慢性淋巴細胞白血病；ALL：急性淋巴細胞白血病；NSCLC：非小細胞肺癌；BCMA：B細胞成熟抗原。

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2021年，NMPA先后批準兩款CAR-T療法上市，極大鼓舞了國內細胞治療企業。多家企業產品進入IIT臨床研究階段，其中國健呈諾的CAR-NK產品已獲得IND批件，另有多家主要從事CAR-T療法開發的公司（如科濟生物、恒潤達生、博生吉等）也有CAR-NK管線的布局。加科思藥業通過投資Hebecell，百濟神州通過與Shoreline Biosciences達成戰略合作也都快速實現在該領域的布局。[表2]

國內CAR-NK企業融資進展（數據來源：啟信寶;?康橙投資）

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結束語

NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。

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總的來說，基于目前報道的臨床數據的安全性和有效性，NK細胞療法的前景可以說是一片光明。但是，和所有的細胞療法產品一樣，NK細胞療法也面臨著生產和監管的挑戰。CAR-NK 細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域。相信在不久的將來，我們能夠迎來第一個上市的NK細胞療法。至于到底是哪一類NK細胞，哪一家公司能夠搶占頭角，我們拭目以待！

參考資料：

1.Niklas K. Bj?rkstr?m et al. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues.?Nature Reviews Immunology?(2016).

2. Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy.?Nat. Rev. Cancer, 2004, 4(1):11-22

3. Crinier A., Narni-Mancinelli E., Ugolini S., et al. SnapShot: natural killer cells.?Cell, 2020, 180(6): 1280-1281

4. Kundu S., Gurney M., O’Dwyer M. Generating natural killer cells for adoptive transfer: expanding horizons.?Cytotherapy, 2021, 23(7): 559-566

5. Xie G. Z., Dong H., Liang Y., et al. CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer.?EBioMedicine, 2020, 59: 102975

6.康橙投資：NK細胞療法的生物機制、臨床進展和展望

7.醫藥魔方pro：NK細胞圖鑒