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撰文：步步先生

來源：干細胞者說

全世界有4.63億成年人?(每11人中就有1人)?患有糖尿病，預計到2045年，這一數字將達到7億。每年有420萬人死于糖尿病，我國有近1.3億糖尿病患者。1型糖尿病占全球糖尿病病例的大約10％，?2型糖尿病占90%左右。生活方式的改變和藥物治療都是治療2型糖尿病的有效方法，已經有很多奇跡產生。

胰島移植雖可以改善患者的胰島素不足問題，但是供源不足，且需要長期服用免疫抑制劑，臨床上無法大規模開展。干細胞技術的飛速發展，生物材料科學的進步，使再生醫學離臨床轉化越來越近，有望成為最有潛力的糖尿病替代治療策略。

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干細胞治療糖尿病的兩大策略

干細胞療法為糖尿病患者帶來了新希望。干細胞治療糖尿病主要有兩大策略，如下：

第一類是功能性胰島細胞，作用是細胞替代，分泌生產胰島素。

利用多能干細胞（包括hESC和iPSC），定向分化產生功能性類β細胞；
利用其它組織器官細胞（例如胃腸上皮細胞或胰腺外分泌細胞），通過重編程、轉分化獲得功能性類β細胞；
利用胰島成體干細胞產生胰島類器官，獲得各種胰島功能細胞。這些路徑的共同點是產生新的功能胰島細胞，直接代替依賴于捐贈者的供體胰島。

第二類是間充質干細胞，作用是調節免疫功能，保護患者體內的β細胞，改善胰島環境，從而減輕糖尿病癥狀。

間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）既能夠支持、保護β細胞，可能還是β細胞的來源之一。間充質干細胞移植對2型糖尿病（T2D）患者有效，但其在1型糖尿病（T1D）患者中的療效還存在爭議，因為間充質干細胞在體外分化為功能性β細胞的能力較差，且在體內沒有發生轉分化。

人胚胎干細胞來源的胰島移植，也進入了I期和II期臨床試驗。多能干細胞替代療法克服了供體不足的障礙，但仍面臨免疫排斥的風險。膠囊化細胞（將移植的胰島細胞包裹在膠囊內的免疫保護策略），通過多能干細胞來源的胰島類器官與膠囊、微膠囊技術相結合，建立一道免疫屏障，避免引起免疫排斥反應。但是這也有一定的問題要解決：β細胞代謝非常旺盛，對氧氣和營養物質的需求很大，而免疫屏障讓移植細胞很難直接發生血管化。

總之，干細胞治療糖尿病是目前再生醫學領域中最備受關注的研究方向，但由基礎走向臨床的轉化過程中仍然道路曲折，面臨諸多挑戰。

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為什么糖尿病需要干細胞療法？

▉??天然胰島移植

在胰島移植治療糖尿病時代，門靜脈胰島移植是治療1型糖尿病（T1D）最佳方式，雖然仍然無法較好的控制血糖水平。門靜脈胰島移植主要是通過門靜脈將供體胰島輸入至肝臟，胰島細胞可以在肝竇內生長并分泌胰島素。門靜脈胰島移植在恢復低血糖、保護患者免受嚴重低血糖影響方面取得了很好的成果。

如何保證移植細胞存活和解決免疫排異反應，是治愈糖尿病的兩個關鍵挑戰。

目前，大多數標準的胰島移植是通過門靜脈輸入進行的。雖然結果令人振奮，但肝臟可能不是移植胰島的最佳器官，因為移植后的胰島需要大量氧氣，而血運重建需要14天。除了缺氧會損害β細胞功能和存活，由瞬時血液介導的炎癥反應（IBMIR），也會導致胰島細胞活性急劇丟失。在門靜脈胰島移植后的48小時內，缺氧和IBMIR造成超過50%的移植胰島細胞被破壞。

胰島移植最佳部位選擇的原則是實用性。盡管，胰島移植到肝臟中在臨床上也是成功的，但存在出血或門靜脈血栓形成的風險，同時免疫抑制較強，因此也不大合適。移植到皮下部位，血供和血氧不足，胰島又不易存活。到目前為止，大網膜可能是在臨床環境中適合胰島移植的最佳部位。

目前，胰島移植治療糖尿病的兩個最大障礙，是長期服用免疫抑制劑的風險和供體胰島的不足。免疫抑制治療總體上是防止排異反應，對于移植胰島的存活，誘導（僅在移植時使用）和維持（長期使用）免疫抑制劑的組合是必要的。盡管免疫抑制方案取得了進步，但大多數患者仍然需要額外的胰島輸注。

▉??干細胞來源的胰島移植

除了天然胰島移植，還有一種干細胞來源的胰島素生成細胞，能夠重建血糖穩態，且不依賴于供體胰島，可能治療甚至治愈糖尿病。

多能干細胞來源的β細胞療法克服了供體不足的障礙，也可降低使用免疫抑制劑的成本，但規模化制備方法開發和臨床級干細胞庫的創建，需要更高的前期成本。新型細胞培養技術（如攪拌懸浮生物反應器培養、搖袋式生物反應器培養、多平板培養和滾瓶培養），可能保證大量β細胞和胰島類器官。未來，隨著細胞培養技術的發展，多能干細胞來源的β細胞療法將是一種成本低效益高的療法。

▉??目前開展的干細胞治療糖尿病臨床試驗

一方面，正在進行或已經完成的大多數臨床試驗，都是通過使用不同組織來源的間充質干細胞（MSCs）和/或造血干細胞治療糖尿病。最初的臨床研究提示，治療機理可能通過移植的間充質干細胞產生胰島素生成細胞，但顯然，這個機理目前依然缺乏明確的證據支持。因此，臨床試驗的目的是了解間充質干細胞保護β細胞的機制，并評估其療效，特別是在調節免疫反應方面。

另一方面，文獻證明人類多能干細胞（含hESC和iPSC）具有可誘導產生功能成熟的、可產生胰島素的β細胞的能力，同樣直接解決替代β細胞群的問題。截至目前，只有3項臨床試驗成功利用多能干細胞得到用于β細胞替代療法的胰腺前體細胞。

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間充質干細胞的糖尿病治療

間充質干細胞，是目前臨床試驗中應用最廣泛的干細胞。間充質干細胞可以從成體組織中獲得，也可以從新生兒組織中獲得。一般認為，間充質干細胞具有三系分化潛能，即體外分化為成骨細胞（骨組織）、軟骨母細胞（軟骨）和脂肪細胞（脂肪組織）的能力。

從監管的角度來看，間充質干細胞已被歸類為高級治療藥物產品。盡管，間充質干細胞正成為“通用型”細胞治療中最有前景的細胞來源，但其在1型糖尿病臨床試驗仍存在很大爭議。

間充質干細胞治療糖尿病，臨床上有三種不同的假說：

A）使用間充質干細胞來源的胰島前體細胞，得到功能性β細胞；

B）使用間充質干細胞在移植后，通過體內轉分化直接產生β細胞；

C）使用間充質干細胞支持內源性胰島的存活，將其誘導分化為胰島前體細胞。

到目前為止，還缺乏強有力的證據證明間充質干細胞在體內外可分化為功能性β細胞或胰島類器官。

干細胞治療糖尿病潛在的治療機制。潛在的機制包括了保護內源性胰島和恢復β細胞兩種。MSCs通過免疫調節和抑制缺氧誘導的細胞凋亡來保護內源性β細胞。hESC和iPSC也用于產生功能性胰島樣類器官以恢復β細胞功能。

▉??機制一：間充質干細胞轉化成β細胞（證據不足）

間充質干細胞是否會分化為胰島素生成細胞？通常，通過體外葡萄糖刺激胰島素分泌和體內小鼠的葡萄糖耐量，來測試間充質干細胞來源的胰島素生成細胞的功能。

C肽是胰島素產生過程中的副產物，和胰島素同來自于胰島素原。C肽通常作為體內胰島素分泌的指標如果測試的指標使用胰島素，而不是C肽，那么β細胞響應葡萄糖分泌胰島素的能力常常會被高估。因為胰島素的量可能并不代表真正的胰島素產生，培養基中通常也有胰島素的存在>。

一項研究顯示，在體外葡萄糖刺激下的C肽分泌量上升了4倍，這提示：間充質干細胞可能分化為能夠響應葡萄糖刺激的胰島素生成細胞。葡萄糖耐量試驗表明，將其移植到胰腺切除或鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病小鼠后，盡管結果不夠理想，但仍有一定的降糖能力。Kamalveni等人，使用了人臍帶血間充質干細胞（UCB-MSC）來源的胰島內生成細胞進行移植，在移植后60天能檢測到低水平的人源C肽。雖然移植后150天，仍然可以檢測到人源C肽，但這一范圍是高度變化的（0.0-7.97pmol/ml），無法達到治療目的，無法將糖尿病小鼠的血糖維持在正常水平。這表明誘導間充質干細胞產生成熟的胰島素生成細胞，效率低下。

總而言之，間充質干細胞可分化為β細胞的證據嚴重不足。

▉??機制二：間充質干細胞改善胰島微環境和免疫調節

另一方面，過去15年中進行的臨床前研究支持間充質干細胞通過兩種不同的機制保護胰島移植物，即改善細胞存活環境和免疫調節。

早在2012年，Ezquer等的研究表明，向STZ誘導糖尿病小鼠的靜脈中注射小鼠間充質干細胞可以改善其血糖水平，將糖化血紅蛋白降低到與非糖尿病小鼠相似的水平，并提高總胰島素水平。熒光檢測證實，間充質干細胞不能分化為胰島素生成細胞，而是通過Treg細胞，增加IL-13等抗炎細胞因子，降低促炎細胞因子（IL-1β、IL-18、TNF-α和MCP-1等）表達。

數據表明，間充質干細胞治療的部分有益作用是通過減輕炎癥來實現的。

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基于間充質干細胞的臨床試驗

間充質干細胞治療糖尿病已經進行了大量的臨床試驗。間充質干細胞移植的益處來自對內源性胰島的免疫調節和保護作用。

臨床試驗的治療機制主要依據：通過間接方式支持胰島的健康和生存。

臨床試驗潛在的作用機制包括：

第一，通過分泌生長因子起旁分泌作用，調節細胞外基質（ECM），清除活性氧（ROS）。
第二，通過外泌體（exosome）的微小RNA（miRNAs）保護缺氧誘導的凋亡。
第三，通過抑制T細胞增殖和促進Treg的增殖或通過與其他免疫細胞類型（如巨噬細胞、B細胞、樹突狀細胞）的相互作用來調節免疫。

針對已完成的臨床試驗數據的Meta分析表明，間充質干細胞可以保護2型糖尿病中的胰島，但對1型糖尿病患的效果讓人唏噓。這是早期基于間充質干細胞治療1型糖尿病臨床試驗結果分析。

2018年進行的一項薈萃分析，包括9項隨機對照試驗和14項自身對照試驗，結論是，造血干細胞和間充質干細胞單獨或聯合移植的混合效應導致C肽水平高于常規胰島素治療，而臍帶血間充質干細胞則沒有達到顯著性水平。另一項對2019年發表的6項1型糖尿病隨機對照試驗的薈萃分析顯示，在葡萄糖刺激情況下，C肽水平和空腹C肽水平沒有差異。糖化血紅蛋白（HbA1c)的降低是治療患者和對照組之間觀察到的唯一不同之處。

間充質干細胞治療1型糖尿病爭議頗多，而治療2型糖尿病臨床試驗則顯示出一定的療效。

從2009年的第一次臨床試驗到最近，都觀察到C肽水平、糖化血紅蛋白（HbA1c)值以及外源性胰島素的需求量減少。對10個基于間充質干細胞治療的2型糖尿病的臨床試驗的系統回顧證實，在葡萄糖刺激情況下的C肽和空腹C肽水平顯著增加。

1型糖尿病和2型糖尿病臨床試驗結果之間的差異是由于與1型糖尿病臨床試驗設計相關的技術限制造成的，還是由病因的差異引起的，還需要闡明。

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基于多能干細胞的臨床試驗

人類多能干細胞包括人類胚胎干細胞（hESC）和誘導多能干細胞（iPSC）。胚胎干細胞，是從囊胚內細胞團（ICM）中分離出來，具有自我更新能力，并能形成三胚層細胞的一種多能干細胞。誘導多能干細胞，是由體細胞通過特定方式誘導成一種類似胚胎干細胞的多能干細胞。誘導多能干細胞具有自我更新和多向分化的能力，但其基因組穩定性仍存在疑問。胚胎干細胞和誘導多能干細胞在經擴增后保持其“干性”，可以滿足治療所需的量產細胞供應的需求。

推薦臨床使用封裝的多能干細胞產品原因主要有兩個：第一，封裝可以起到免疫隔離作用。第二，封裝是避免腫瘤發生可能性的一個關鍵要素。

膠囊封裝設備可以提供一個很好的免疫保護屏障，可以防止胰島細胞移植后的免疫排斥，還可以防止異體抗原的暴露，從而導致宿主的致敏。免疫隔離裝置，可以進行分子交換，但不能交換細胞。

多能干細胞的治療最嚴重的問題無疑是畸胎瘤的形成。在最初的臨床前研究中，由于受到多能干細胞污染，畸胎瘤的形成是常見的事。隨著分化方案的完善和耐用封裝設備的使用，這個問題似乎已經得到解決。在用于臨床試驗的胰腺祖細胞的分化細胞制劑中，沒有發現殘留的多能干/祖細胞。

ViaCyte?公司封裝的干細胞產品

▉??VC-01的臨床試驗

2015年，第一例1型糖尿病患者在埃德蒙頓接受了hESC來源的胰腺前體細胞移植，由美國再生醫學公司ViaCyte主導。臨床試驗（NCT02239354，2014年提交）的目的是測試hESC來源的胰腺前體細胞（PEC-01），這些細胞有望在移植后成熟為有功能的胰島素生成細胞。第一次移植4000萬個細胞，分兩個膠囊封裝設備（PEC-Encap），和六個較小的膠囊封裝植入手臂皮下。

VC-01（PEC-01細胞和PEC-Encap設備的組合）在一項開放的、劑量遞增的1/2期研究中進行評估，研究對象是產生胰島素的β細胞功能最低的1型糖尿病患者。初步臨床試驗的報告表明，在移植的“前哨”設備中，顯示存活細胞很少，甚至沒有活細胞（不知道是否是早期缺氧的問題，因為移植的細胞顯示附近有血管生成，供氧不足）。其次，會引起強烈的細胞異物反應，極大影響植入胰腺祖細胞的存活，堵塞了半透膜，阻止了血管形成。2018年6月，ViaCyte發布了PEC-Encap針對 1 型糖尿病1/2期臨床試驗的兩年數據，結果顯示該產品安全且耐受性良好，可分化為胰島素生成細胞。

▉??VC-02的臨床試驗

2017年，ViaCyte啟動了一項新的為期1年的臨床試驗（NCT03162926），引入了另一種膠囊封裝設備（PEC-Direct，VC-02），改良后的膜允許血管形成，但不提供免疫保護，需要使用免疫抑制劑。正在進行的為期2年的臨床試驗(NCT03163511)，旨在測試VC-02皮下植入1型糖尿病患者時的安全性和耐受性。PEC-01細胞可以移植存活，并產生可測量的C肽水平。一小部分患者（6/18）的初步結果顯示，移植后9個月后，大量移植的裝置中含有胰島素陽性細胞。而全部的患者都能在術后12個月內維持產生C肽（有些患者已經達到15、18或21個月都有C肽表達）。

2022年初，ViaCyte宣布了I/II 期臨床試驗結果：將具有血管形成能力的微囊化的 PEC-01 細胞植入1型糖尿病患者皮下后，它們能夠在體內成功存活下來并成熟為功能性的β細胞。

▉??其他臨床試驗

Vertex制藥公司和Sigilon公司也正在進行類似的臨床試驗，他們使用了不同細胞類型和免疫保護方法。

ViaCyte使用的細胞（PEC-01），是由hESC來源的胰島前體細胞（可分化為內分泌、外分泌或導管細胞等）和未成熟的胰島祖細胞混合組成，這是因為有研究觀察到未成熟的祖細胞可以更好地克服移植過程引發的炎癥。Vertex制藥公司和Sigilon公司，使用的干細胞來源的胰島樣類器官，缺乏祖細胞群體。

Vertex制藥公司培養的胰島類器官已經在非人類靈長類動物上進行了臨床前研究，模擬人體胰島移植進行了測試，類器官與免疫抑制劑一起通過門靜脈輸送到肝臟，6周后能正常發揮功能。盡管移植數量不足以讓受體脫離外源胰島素的注射，但結果顯示所需胰島素劑量減少了60%。同時，Vertex也在開發大膠囊封裝設備。在豬身上進行的第一項臨床前研究表明，該設備能夠提供免疫保護，能平衡細胞的存活和異物反應。

在2021年的報道中，Vertex制藥宣布，干細胞來源的胰島細胞替代療法I/II 期臨床試驗獲得積極數據：在接受單劑治療后第 90 天時，患者恢復胰島素生產，并且將每天胰島素使用量減少 91%，可顯著恢復 T1D 患者的胰島細胞功能。

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未來方向

糖尿病的功能性治愈，一直是再生醫學領域的難題。干細胞移植是治療糖尿病最有前景的方法之一。干細胞衍生的β細胞有解決胰島供體不足的潛力，而封裝胰腺祖細胞產品的臨床試驗已經在路上。

最后，我們看一下國際上開展干細胞治療糖尿病的臨床試驗匯總表。

國際上開展干細胞治療糖尿病的臨床試驗匯總

一、間充質干細胞的臨床試驗，一般是靜脈給藥。治療作用機制：通過間接方式支持胰島的健康和生存（即改善胰島微環境和調節免疫），有益作用是通過減輕炎癥來實現的。間充質干細胞治療1型糖尿病爭議頗多。間充質干細胞治療2型糖尿病臨床試驗，可有效降低血糖水平、減少外源的胰島素使用劑量，但療效并未達到預期且不持續。那么，間充質干細胞是治療2型糖尿病的理想選擇嗎？目前看來，還缺少充足的臨床證據！

二、多能干細胞的臨床試驗，一般是局部給藥，移植部位是肝門靜脈或大網膜。治療作用機制：通過產生功能成熟的、胰島素生成細胞，重建血糖穩態。臨床試驗可使用單獨的多能干細胞衍生的β細胞移植，也可使用封裝的多能干細胞衍生β細胞的產品。多能干細胞衍生的功能性胰島細胞，移植后可分泌胰島素，重建血糖穩定，可能治療甚至治愈1型糖尿病。如果我們能找到一種技術：既能發揮胰島細胞分泌作用，又能避開免疫系統的攻擊。那么，無疑是治療1型糖尿病的大殺器，而胰島β細胞封裝術正好滿足這些條件。