肝纖維化是多種急慢性肝損傷發(fā)展為肝硬化和肝癌的必經階段，其病理損傷特征包括肝細胞損傷、炎癥細胞浸潤及膠原沉積等。細胞外囊泡(EVs)作為經典的細胞通訊介質，在病理狀態(tài)下肝內細胞間交流及物質傳遞中發(fā)揮重要的作用。當受到外界刺激時，肝細胞作為首要的響應細胞會產生大量的EVs、損傷模式分子(DAMPs)、細胞因子或趨化因子，招募其他免疫細胞到達受損部位并促進肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)——肝星狀細胞(HSC)的活化。然而，損傷的肝細胞如何基于EVs介導的細胞間交流激活HSC進而導致纖維性瘢痕形成以及該過程是否可以被藥物干預仍不明確。
近日，北京中醫(yī)藥大學生命科學學院李曉驕陽教授團隊在藥理學1區(qū)雜志Acta Pharmacologica Sinica上發(fā)表題為“Tetramethylpyrazineprevents liver fibrotic injury in mice by targeting hepatocyte-derived andmitochondrial DNA-enriched extracellular vesicles”的研究論文，報道了受損肝細胞和HSC之間存在一種全新的由EVs介導的細胞通訊機制，中藥川芎中的代表性活性成分川芎嗪(TMP)可通過調控受損肝細胞源性EVs及其重要內容物線粒體DNA(mtDNA)，延緩HSC激活及后續(xù)肝纖維化進程。北京中醫(yī)藥大學生命科學學院李曉驕陽教授為文章的通訊作者，課題組成員李雅靜博士生和劉閏平教授為文章的并列第一作者，該研究得到了北京市自然科學基金的支持。
細胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是一種由細胞釋放到細胞外基質的納米級膜囊泡，由于其直徑和發(fā)生方式的不同，可以分為外泌體、微泡及凋亡小體等。EVs廣泛存在于人體的血液、乳汁、尿液等多種體液中，可通過裝載基因組DNA、多種RNA、蛋白質、脂質等物質在細胞間通訊及機體調控中發(fā)揮著至關重要的作用。
通過結合病理染色、轉錄組學技術及多種分子生物學實驗，研究人員發(fā)現TMP可顯著改善肝細胞功能，恢復肝臟氧化還原平衡及肝細胞線粒體膜電位，進而有效緩解四氯化碳(CCl4)引起的急、慢性肝損傷。通過熒光示蹤及分子探針技術，研究人員觀察到TMP可有效緩解CCl4等化學物質誘導的肝細胞損傷性EVs及其重要內容物mtDNA釋放。這種富含mtDNA的損傷性EVs一方面可以被鄰近肝細胞重新攝取，進而加重肝細胞損傷；另一方面可以進入HSC進而使其快速激活；TMP則可以調控這種損傷性EVs介導的“肝細胞—肝細胞”及“肝細胞—HSC”通訊進而直接干預肝纖維化的起始階段。同時，研究人員分離出了肝纖維化小鼠富含mtDNA及TMP治療組小鼠含有較少mtDNA的血清EVs，通過尾靜脈注射的方式分別將這兩類EVs給予正常小鼠或慢性肝損傷小鼠，結果發(fā)現富含mtDNA的血清EVs可誘導正常小鼠產生急性肝臟損傷并加劇肝損傷小鼠的纖維化轉歸，而TMP干預后的血清EVs則可顯著性延緩肝纖維化進程。
綜上，該研究不僅揭示了EVs及其重要內容物mtDNA在肝纖維化的疾病發(fā)展及藥物治療中的重要作用，同時也為靶向EVs及肝內細胞間通訊治療肝臟疾病提供全新的理論依據和數據支撐。?
參考文獻：Tetramethylpyrazine prevents liver fibrotic injury in miceby targeting hepatocyte-derived and mitochondrial DNA-enriched extracellularvesicles. Acta Pharmacol Sin, 2022. Doi:10.1038/s41401-021-00843-w.
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