撰文：南宮明月?來源：干細(xì)胞者說

外泌體，一種直徑約30-150nm的納米級(jí)囊泡，起源于細(xì)胞內(nèi)吞過程中形成的內(nèi)體，再從細(xì)胞中釋放到胞外。幾乎所有細(xì)胞都可以分泌外泌體。如果這個(gè)外泌體恰好是干細(xì)胞分泌的，那就叫干細(xì)胞外泌體。如果是腫瘤細(xì)胞分泌的，那就叫腫瘤細(xì)胞外泌體。

2013年，外泌體因諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)而被眾人知曉，也因此將外泌體研究推向了前所未有的新高潮。外泌體在體液中廣泛存在及易獲得性等特點(diǎn)被譽(yù)為液體活檢”新秀”，成為疾病的精確診斷和治療研究的熱點(diǎn)。

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圖3：近十年外泌體研究相關(guān)文章數(shù)量

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干細(xì)胞外泌體成為研究熱點(diǎn)可能得益于干細(xì)胞研究的蓬勃發(fā)展。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（MSC-exo）具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗纖維化、抑制氧化應(yīng)激、增強(qiáng)血管生成等作用。這主要依賴于其中的蛋白和核酸組分。例如MSC-exo富含糖酵解相關(guān)酶，可增加ATP的產(chǎn)生，減少組織細(xì)胞死亡，還含有細(xì)胞因子（VEGF、TGF-β1、IL-6、IL-10和HGF等），有利于血管生成和免疫調(diào)節(jié)。

• 2018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Aegle公司的首個(gè)細(xì)胞外囊泡新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，以開始用于燒傷患者的臨床試驗(yàn)。通過分離純化MSCs分泌的細(xì)胞外囊泡，用以治療嚴(yán)重的皮膚病，包括燒傷和大皰性表皮松解癥。
• 2019年6月，United Therapeutics宣布其基于外泌體治療支氣管肺發(fā)育不良（BDP）的 I 期試驗(yàn)獲批開展。
• 2020年1月，Exopharm宣布了其在人類臨床試驗(yàn)中的首次給藥，成為首家測(cè)試外泌體對(duì)傷口愈合能力的公司。Exopharm的Plexaris產(chǎn)品，是無細(xì)胞的血小板外泌體制劑，在臨床前動(dòng)物研究中，改善了傷口閉合，并減少了疤痕。

干細(xì)胞外泌體可促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合：促進(jìn)創(chuàng)面局部巨噬細(xì)胞從促炎M1向抑炎M2型轉(zhuǎn)變從而有助于組織修復(fù)，抑制肌成纖維細(xì)胞分化和過度纖維化，從而減少瘢痕形成。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）通過旁分泌效應(yīng)，將攜帶細(xì)胞因子和核酸等信號(hào)的外泌體傳遞至鄰近的目標(biāo)細(xì)胞，促進(jìn)損傷部位修復(fù)。

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所有的細(xì)胞都可以分泌外泌體，機(jī)體的體液內(nèi)和間質(zhì)中均含有大量的外泌體。外泌體被認(rèn)為是疾病診斷的無創(chuàng)或微創(chuàng)生物標(biāo)志物，具有檢測(cè)包括癌癥在內(nèi)的許多病理狀況的潛力。

個(gè)性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的檢測(cè)，通常會(huì)使用體液（主要是血液和尿液）的液體活檢正迅速受到關(guān)注，不但方便且對(duì)患者傷害甚微。在液體活檢中主要分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、游離DNA（cfDNA）和外泌體。外泌體因穩(wěn)定性高并易于從尿液或血液中收集，是開展液體活檢的最佳候選者。

miRNA在機(jī)體內(nèi)起著調(diào)節(jié)作用，故被認(rèn)為有診斷的生物標(biāo)志物的潛力，外泌體miRNA富集的變化可反映生理病理的改變。腫瘤特異性循環(huán)外泌體miRNA已被開發(fā)為肺癌的早期診斷生物標(biāo)記。據(jù)報(bào)道，miR-23b-3p，miR-10b-5p和miR-21-5p是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者有希望的預(yù)后生物標(biāo)志物。同樣，外泌體也包含來自宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)，因此也具有潛在的生物標(biāo)志物來源。除了miRNA、蛋白質(zhì)外，來自癌癥患者的外泌體lncRNA還被定義為新型腫瘤生物標(biāo)記物。

圖4：外泌體內(nèi)容物作為腫瘤的潛在診斷標(biāo)志物

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眼下，外泌體似乎已經(jīng)成為下一個(gè)生物醫(yī)藥的黃金賽道。科學(xué)家們普遍認(rèn)為，外泌體具有其獨(dú)特的生物學(xué)特征，可以作為一種藥物遞送載體。外泌體已經(jīng)成為基因治療的潛在載體，納米尺寸和柔韌性使它們能夠跨越主要的生物屏障，如血腦屏障（BBB）等。與脂質(zhì)體制劑相反，外泌體是天然存在的外分泌型膜囊泡，毒性較低，人體耐受性很好。另外，外泌體的歸巢能力暗示了它們?cè)谒幬镞f送中的潛在效用。例如，源自黑色素瘤的外泌體優(yōu)先進(jìn)入前哨淋巴結(jié)，這種歸巢能力可以用作藥物的靶向遞送。

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外泌體具有諸多優(yōu)點(diǎn)，在疾病治療中具有難以忽視的價(jià)值。人們對(duì)探索腫瘤中免疫失調(diào)很感興趣，其中包括基于外泌體的腫瘤免疫療法，這有望誕生抗癌疫苗。

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隨著技術(shù)的進(jìn)步，外泌體已經(jīng)越來越被人們熟知，其應(yīng)用也愈加廣泛。外泌體是具有納米尺寸的細(xì)胞囊泡，具有高生物活性，能參與細(xì)胞之間的交流，調(diào)控炎癥水平、促進(jìn)組織再生。

如今，眾多企業(yè)正在開發(fā)外泌體治療或診斷方法，針對(duì)純天然和工程化的外泌體產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)。一點(diǎn)也毫不奇怪，許多細(xì)胞企業(yè)也在向外泌體領(lǐng)域拓展。迄今為止，全球約有40多家外泌體治療和診斷的公司

基于外泌體治療的部分企業(yè)

目前，國內(nèi)外相關(guān)的研究正如火如荼地進(jìn)行中。外泌體藥物生產(chǎn)工業(yè)化（規(guī)模、純度、成本、一致性和標(biāo)準(zhǔn)化）是目前面臨的重大挑戰(zhàn)。相信未來幾年，從事外泌體產(chǎn)品開發(fā)的項(xiàng)目或企業(yè)將不斷增加，最終外泌體產(chǎn)品將走向商業(yè)化，造福患者。