肝細胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)是全球癌癥相關死亡的主要原因。研究發現細胞外囊泡(Extracellular Vesicles，EVs)含有豐富的生物活性內容物，是細胞間信息交換的載體，顯示出治療HCC的巨大潛力。EVs可以改變受體細胞的功能，從而在HCC的發生、發展和發病機制中發揮重要作用。
近日，來自西南醫科大學臨床醫學院的韓云煒教授團隊的研究人員在Frontiers in Oncology雜志上發表題為“Extracellular
Vesicles and Hepatocellular Carcinoma: Opportunities and Challenges”的綜述（2022 May 25;12:884369），重點介紹了EVs的生物發生、形態特征、分離提取以及不同細胞來源的EVs在HCC的生物發展、腫瘤侵襲、免疫逃逸和癌癥治療中的意義。EVs可能成為HCC分子診斷的有效生物標志物和腫瘤靶向治療的新靶點。
EVs 可以在具有各種細胞釋放膜結構亞型的人類生理和病理疾病中發揮關鍵作用。粒徑200 nm 的中到大顆粒稱為m/lEV (Medium/large EV)。根據描述和來源，又可分為凋亡小體、大腫瘤體、缺氧EVs和足細胞等。
圖1. EVs的生物發生和種類
EVs的分離、富集和定量是生物醫學研究以及臨床轉化的必要條件。在不同的條件下，選用合適的分離方法顯得尤為重要。改進現有的EVs分離、純化和儲存技術,使其更好地應用于臨床一直是研究人員面臨的巨大挑戰。作者認為為了有效地獲取EVs，除了采用合適的分離技術外，各種物理、生物、化學刺激因素在促進EVs的產生和釋放方面也顯示出巨大潛力。
圖2. 促進EVs釋放的方法
HCC是一種典型的高血管生成腫瘤。HCC細胞來源的EVs，在腫瘤細胞與正常細胞所在的微環境中，建立了互相溝通交流的橋梁，促進HCC增殖、侵襲和遠處轉移等。肝細胞癌來源的EVs常常會參與自分泌和/或旁分泌細胞通信，從而調節腫瘤的生長。研究表明，肝細胞癌來源的EVs會刺激受體細胞產生促進肝癌細胞遷移和侵襲的物質，如基質金屬蛋白酶2（MMP2）和基質金屬蛋白酶9(MMP9)。肝細胞癌的發生不僅是因為肝細胞含有足夠的基因突變，肝臟微環境中多種相互關聯的因素影響著肝癌的進展。HCC細胞分泌的EVs裝載不同的miRNA，LncRNA，circRNA可以激活受體細胞中的信號通路，從而使受體細胞作出應答，影響HCC的遷移和增殖。
圖3. HCC細胞衍生的EVs攜帶貨物調控HCC及其他受體細胞
越來越多的證據表明，肝細胞與周圍環境組成的動態網絡微環境，如癌細胞、細胞因子、細胞外基質和免疫細胞等也是腫瘤進展和轉移的關鍵因素。肝臟中豐富的免疫細胞群是EVs的重要來源。肝臟具有獨特的免疫耐受性微環境，這是HCC免疫治療的巨大挑戰。多種免疫抑制細胞亞群和信號通路介導的腫瘤前免疫反應在“腫瘤免疫逃逸”中起著關鍵作用。作者總結了間充質干細胞、腫瘤干細胞、巨噬細胞、脂肪細胞和成纖維細胞等衍生的EVs對HCC的調控作用。這些研究為肝癌的治療提供了新的見解和方向，我們需要進行更多的研究以明確具體的生物機制。
圖4. 不同細胞衍生的EVs對HCC的調控
在缺氧環境下，HCC所衍生的EVs可抑制T細胞增殖或使其喪失功能，對于NK細胞的IFN-β生成的抑制作用以及誘導巨噬細胞極化的過程是否加強還有待考證。在缺氧環境下，HCC衍生的EVs中，miR-1273f上調，作用于LHX6激活Wnt/β-catenin以促進EMT，且HCC來源的EVs中miR-155上調，促進血管生成。缺氧誘導癌細胞衍生的外泌體中TGF-β1含量顯著增加，并被轉移至NK細胞上，降低活化受體NKG2D的表達，抑制NK細胞的細胞毒性以及IFN-γ的產生。腫瘤缺氧微環境與腫瘤的發生發展、治療和預后密切相關，這已經成為尋找HCC新治療方法的研究熱點。
圖5. HCC所衍生的細胞外囊泡在缺氧環境對免疫細胞的作用
總之，EVs是細胞間信息傳遞的重要紐帶，EVs中特定的蛋白和核酸為臨床診斷HCC提供了重要的生物標志物。研究者對EVs功能的理解取得一定進展,EVs可以用于肝臟疾病的治療或肝臟再生，利用EVs將核酸和其他藥物運送到肝臟細胞的固有能力，凸顯出EVs可能會成為腫瘤診斷和治療的新靶點,成為未來有效的干預治療措施，這為腫瘤患者迎來了新的曙光。循環中EVs作為一種新型的信號傳導方式，參與了腫瘤的發生發展、轉移耐藥等多個過程。有關EVs的體內體外實驗仍有諸多限制，因此, 迫切需要建立完善的實驗模型，進一步探究其性質和作用機制，探索在腫瘤微環境（TME)中利用這種細胞間通信方式進行腫瘤分子診斷和靶向治療的潛力。
這篇綜述的主要內容涵蓋以下幾點：EVs的種類、生物發生和形態特征；EVs和靶細胞之間攝取和內化的機制；EVs攜帶蛋白、核酸、線粒體等；EVs的分離、提取和定量方法；HCC細胞 衍生的EVs和HCC的相互作用；微環境中多種細胞衍生的EVs對HCC的調控；缺氧誘導的微環境可影響EVs對HCC的調控；EVs攜帶的蛋白質和核酸等作為HCC和其他肝病診斷的生物標志物；載藥EVs在HCC的應用等。
參考文獻：
Extracellular
Vesicles and Hepatocellular Carcinoma: Opportunities and Challenges, Front
Oncol, 12 (2022) 884369. http://dx.doi.org/10.3389/fonc.2022.884369
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