外泌體成為皮膚疤痕修復(fù)的新興療法

外泌體最近在皮膚再生美學(xué)中的應(yīng)用倍受關(guān)注，已被發(fā)現(xiàn)具有許多治療和抗衰老功效。人們發(fā)現(xiàn)外泌體有益于皮膚護(hù)理，因?yàn)樗鼈兂錆M了蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其他分子，有助于促進(jìn)愈合、水合作用和保護(hù)皮膚。這些分子可以幫助促進(jìn)膠原蛋白的產(chǎn)生，減少炎癥，并保護(hù)皮膚免受環(huán)境壓力的影響。此外，外泌體可以幫助提高其他活性成分的功效，例如透明質(zhì)酸、肽和抗氧化劑。

皮膚由毛發(fā)、汗腺、皮脂腺等附屬結(jié)構(gòu)以及豐富的血管、神經(jīng)肌肉和淋巴管組成。與環(huán)境的直接接觸會(huì)導(dǎo)致其受到各種外部和內(nèi)部的損害。

外部因素包括日光、感染、外傷、痤瘡、抗原或刺激物引起的化學(xué)介質(zhì)侵入等，內(nèi)部因素包括遺傳因素、心理因素、內(nèi)科疾病、藥物反應(yīng)等，共同給患者帶來(lái)外觀、功能甚至心理顯著的不適。

一些頑固性皮膚病和嚴(yán)重?zé)齻匀狈τ行У闹委熁蚩刂拼胧资陙?lái)，“基于細(xì)胞”的療法，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）為組織再生帶來(lái)了巨大的希望。

新的證據(jù)表明，像 MSC 這樣的細(xì)胞主要通過(guò)旁分泌方式恢復(fù)組織功能，其中外泌體脫穎而出。就活細(xì)胞的管理而言，MSC 分泌的外泌體比供體細(xì)胞更安全、更穩(wěn)定。

這些生物活性囊泡正在成為細(xì)胞間通訊的領(lǐng)軍明星，用于將信息從其來(lái)源細(xì)胞傳遞給接受者。研究表明，干細(xì)胞和各種皮膚組織細(xì)胞來(lái)源的外泌體的基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和應(yīng)用正在興起，并取得了明顯進(jìn)展。

外泌體在疤痕去除中的作用

外泌體是多種細(xì)胞類型釋放的脂質(zhì)雙層囊泡。這些生物活性囊泡正逐漸成為參與各種病理和生理過(guò)程的細(xì)胞間通訊的主角。

外泌體輸送特異性和生物活性的運(yùn)輸貨物，包括脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)，這些貨物可以反映其母細(xì)胞，這使得它們?cè)跓o(wú)細(xì)胞治療中具有吸引力。大量研究結(jié)果證實(shí)了外泌體在抑制痤瘡、疤痕、燒傷、衰老和傷口恢復(fù)方面的關(guān)鍵作用。

近年來(lái)，研究人員一直在探索外泌體療法去除疤痕的潛力。基于外泌體的疤痕去除通過(guò)將治療劑直接遞送到受影響的區(qū)域來(lái)發(fā)揮作用。

外泌體可以傳遞細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，刺激新膠原蛋白和彈性蛋白的產(chǎn)生，這被證明可以模擬疤痕的減少。

圖：外泌體的主要成分及其對(duì)皮膚損傷的作用。盡管生物發(fā)生的起源和模式不同，但外泌體表現(xiàn)出相似的外觀和共同的組成。外泌體的特征是四跨膜蛋白、受體或細(xì)胞類型特異性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、粘附蛋白、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍住?duì)細(xì)胞外囊泡組成的深入分析表明，它們輸送各種貨物，包括核酸、蛋白質(zhì)（生物發(fā)生元件、分子伴侶和信號(hào)通路分子）和脂質(zhì)，這些貨物在細(xì)胞和條件之間都有很大差異。大量的信息將直接影響外泌體在皮膚損傷中的命運(yùn)和功能。外泌體參與多種皮膚疾病，包括撕裂傷、燒傷、衰老、糖尿病傷口愈合、疤痕形成、皮膚自身免疫性疾病。

江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞研究所的臨床研究團(tuán)隊(duì)在行業(yè)期刊Front.?Cell?Dev. Biol.上發(fā)表了題為Exosomes: Emerging Cell-Free Based Therapeutics in Dermatologic Diseases（外泌體：皮膚病的新興無(wú)細(xì)胞療法）的綜述報(bào)告。

該報(bào)告指出，燒傷是日常生活中常見(jiàn)的傷害，每年每萬(wàn)人中有50至100例發(fā)生燒傷。

目前大面積燙傷的治療主要通過(guò)全身支持、創(chuàng)面清洗、結(jié)痂切除和手術(shù)植皮，但結(jié)痂深度難以掌握，且容易感染，且皮膚移植物的張力源。皮膚深度燒燙傷3周內(nèi)很難完全自行修復(fù)，且容易形成疤痕組織。

因此，縮短傷口愈合時(shí)間就顯得尤為重要。在前期的研究中，研究人員成功建立了SD大鼠深度繼發(fā)性燒傷模型，發(fā)現(xiàn)外泌體通過(guò)促進(jìn)皮膚組織細(xì)胞的增殖和表皮的再上皮化，以及協(xié)調(diào)皮膚創(chuàng)面的恢復(fù)，加速了皮膚創(chuàng)面的恢復(fù)。

膠原蛋白在皮膚組織中的合理分布并增強(qiáng)血管生成。有趣的是，長(zhǎng)期（超過(guò)4周）觀察發(fā)現(xiàn)，外泌體反而抑制皮膚細(xì)胞的增殖和β-catenin的活化，同時(shí)，外泌體限制皮膚干細(xì)胞的擴(kuò)增、α-catenin的表達(dá)。真皮細(xì)胞中的 SMA 和 III 型膠原蛋白的沉積。

圖：外泌體在皮膚病中的免疫調(diào)節(jié)作用。皮膚依靠免疫系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)基本功能，例如體溫調(diào)節(jié)和感染控制。傷口愈合過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，至少有三個(gè)階段，而免疫細(xì)胞都參與其中。一旦炎癥階段開(kāi)始，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞就會(huì)滲透到傷口愈合中。傷口區(qū)域是一個(gè)復(fù)雜的微環(huán)境，其內(nèi)部的表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞可以通過(guò)釋放特定的生物分子與T細(xì)胞、Tregs、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞相互作用，共同影響疾病的命運(yùn)。

隨著愈合過(guò)程，細(xì)胞密度從低到高變化，從而觸發(fā) Hippo 信號(hào)激活。從機(jī)械角度來(lái)說(shuō)，外泌體可以傳遞14-3-3 zeta蛋白來(lái)結(jié)合YAP和LAT，從而加速YAP的磷酸化，從而限制β-catenin的持續(xù)激活。動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)模式可防止損傷后皮膚組織過(guò)度增生和疤痕形成。

在皮膚損傷修復(fù)的增殖期，成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞共同促進(jìn)血管網(wǎng)絡(luò)的形成，同時(shí)細(xì)胞從邊緣遷移到創(chuàng)面表面，使創(chuàng)面面積減少，從而減少創(chuàng)面面積。促進(jìn)表皮再生的順利進(jìn)行。

在此過(guò)程中，病理?xiàng)l件下成纖維細(xì)胞的過(guò)度激活和募集往往會(huì)導(dǎo)致疤痕形成和纖維化。

外泌體能夠在燒傷修復(fù)后期通過(guò)激活Hippo信號(hào)通路抑制組織過(guò)度增殖和疤痕形成，為外泌體在體內(nèi)的安全性提供了保障。

此外，值得注意的是，TGF-β家族在組織損傷和修復(fù)過(guò)程中對(duì)細(xì)胞分化、增殖和代謝發(fā)揮著正向調(diào)節(jié)作用，而TGF-β的病理性持續(xù)激活會(huì)激活SMAD2信號(hào)通路，很容易導(dǎo)致纖維沉積和疤痕形成。

外泌體能夠有效抑制皮膚全層切除后成纖維細(xì)胞的活化。一組關(guān)鍵的 miRNA，miR-21、miR-23a、miR-125b 和 miR-145，可以通過(guò)靶向 TGF-β/SMAD2 信號(hào)通路抑制成纖維細(xì)胞的活化，減少 α-SMA 的表達(dá)和膠原沉積，從而控制疤痕形成。同時(shí)，研究人員還提出基于這組miRNA分子對(duì)外泌體進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染修飾，以獲得更好、更安全的治療策略。

總之，外泌體可以顯著修復(fù)皮膚損傷，為多種疾病的治療提供新的治療策略，為基于外泌體修飾的生物制藥奠定重要基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：Shi, H.; Wang, M.; Sun, Y.; Yang, D.; Xu, W.; Qian, H. Exosomes: Emerging Cell-Free Based Therapeutics in Dermatologic Diseases. Front. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 736022.