外泌體改善衰老相關的高血壓和動脈硬化的作用與機制

外泌體具有調節高血壓大鼠血壓、改善血管內皮功能、減輕動脈血管病變的作用。

衰老是生命的自然規律，是指機體各器官的結構和生理功能隨著年齡的增長而逐漸衰退的過程。

人類平均壽命在近幾十年里有了顯著的增長，至 21 世紀全球步入老齡化社會。隨著老齡化程度不斷加深，
與年齡相關的心血管疾病 (CVD) 的發病率、患病率及死亡率也逐年上升。

高血壓和動脈硬化常常引起心、腦、腎等
重要靶器官的損害，嚴重威脅著人們的健康，同時也給國家帶來了沉重的經濟及社會負擔。

高血壓是一種老年性疾病，是導致心腦血管疾病的主要危險因素，
是全球范圍內的重大公共衛生問題。大動脈病變是近年來老年高血壓研究的熱點之一。動脈硬化不僅是衰老過程的一個重要標志，也是高血壓大動脈病變的主要特征。在血管老化進程中，動脈血管壁自身的動態平衡被打破，主要表現在彈力纖維不斷減少，膠原纖維不斷沉積，引起血管重構，管壁僵硬，彈性下降。

高血壓是一種多因素疾病 ，其發病機制復雜 ，涉及多種系統。研究認為高血壓的病因主要是遺傳和環境因素之間的相互作用導致生物通路發生改變。

高血壓已經成為腦卒中 、心肌梗死 、心力衰竭和終末期腎病的主要危險因素 ，在全球范圍內 ，25歲以上人群高血壓的患病率高達40％ ，其中有45％-50％死于心臟病和腦卒中，因此 ，高血壓在世界范圍內受到了廣泛的關注。

在機體衰老過程中，高血壓和動脈硬化常相伴發生，相互影響。很遺憾的是，目前上市的降壓藥物
主要通過持續降低外周血管阻力而控制血壓，在特異性改善血管重構和硬化方面效果甚微。

間充質干細胞源性外泌體(mesenchymal stem
cell exosomes，MSC-Exo)是間充質干細胞在生理或病理狀態下分泌的直徑在40～100nm的同質性細胞外囊泡。

外泌體是直徑30-150nm的由細胞內分泌到細胞外的納米級別的細胞外囊泡(EVs)，它具有磷脂雙分子層結構，內含多種細胞特異的脂質、核酸及蛋白質等，主要參與細胞間通訊、免疫調節以及細胞信號通路調節等過程，因而外泌體具有低免疫原性、天然穩定性、長半衰期、高傳遞率等特點，可以作為藥物的良好載體。

MSC-Exo含有大量且種類繁多的生物活性物質，其通過與靶細胞膜融合或者
內吞作用將生物活性物質轉運至靶細胞，從而影響靶細胞的功能。MSC-Exo類似體內的信號載體儲存池，發揮細胞間信息交換的作用。在心血管領域，MSC-Exo與急性心肌梗死(AMI)、高血壓、心力衰竭和心肌病密切相關。

MSCs源性外泌體與心血管疾病

間充質干細胞（MSCs ）是一類具有自我更新和多向分化能力的細胞，可分泌多種調節血管生成、免疫應答的細胞因子和生長
因子來發揮其調節作用，并且能對心血管損傷起到
一定的修復作用。大量研究證實，干細胞釋放的外泌體可以通過遞送它們的內容物來調節靶細胞的功能。

MSCs 是強大的免疫調節劑，通過細胞
—細胞接觸或分泌細胞因子調節參與同種異體反應
免疫細胞的多種功能。越來越多的研究表明，MSCs
可通過釋放旁分泌因子（包括 TGFβ、IDO、PGE2 等）
來發揮其治療作用，此外，MSCs 外泌體內容物亦發揮重要的調控作用。

研究的證據提示，
MSCs 源性的的外泌體在多種病理生理過程中發揮重要作用，其在調控心血管方面的功能同樣值得我們關注。

MSCs 源性外泌體miRNAs 在治療心血管疾病，骨損傷，神經病學，癌癥和腎損傷中發揮一定的作用。近年來，MSCs 源性外泌
體 miRNAs 在調控血管內皮細胞（EC）、心肌細胞及平滑肌細胞（VSMCs）功能，參與心血管疾病的發生以及修復心血管損傷中的作用引起學者們的極大關注。

MSCs 源性外泌體通過調節血管內皮細胞功能參與血管損傷后修復

血管內皮細胞是血管表面的一層上皮細胞，對維持血管穩態具有至關重要的作
用。MSCs 來源的外泌體通過調節血管內皮細胞的功能，如增殖、遷移和細胞間黏附等細胞間相互作用，進而影響初始的血管網絡形成。

MSCs 源的外泌體中富含 miR21 、miR-24、miR-34a、miR-1 26、miR-200b 以及 miR21 0 等 miRNAs，這部分外泌體源miRNAs通過調控血管內皮細胞的增殖和遷移來調節血管生成。

MSCs 源性外泌體調節心肌細胞功能參與損傷后修復

MSCs 來源的外泌體在不同的組織修復過程中逐漸顯示出希望，包括減少心
肌缺血-再灌注引起的損傷。研究表明，MSCs 外泌體可以通過增加受體心肌細胞中miR-21 a-5p的水平，下調其下游靶基因促凋亡基因產物PDCD4、PTEN、Peli1和FasL的基因及蛋白表達，通過血管生成等的調節，進而抑制多種細胞死亡信號傳導組分來減少細胞死亡以保護心臟。

另有研究證明，來源的外泌體miR-21可以穿梭至受體心肌細胞和血管內皮細胞，分別調節心肌細胞和EC的凋亡和血管生成，改善了心肌梗塞（MI）后的心臟功能。

MSCs源性外泌體調節VSMCs功能參與損傷后修復

VSMCs是構成血管中膜的主要細胞成分，可通過增殖、遷移及合成細胞外基質，
參與高血壓、動脈粥樣硬化、移植血管病、血管成形術后再狹窄和血管壁損傷后的修復等多種血管疾病的病理生理過程。

VSMCs 從收縮表型向成骨細胞樣表型的轉分
化是血管鈣化過程中的關鍵病理過程。而血管鈣化
是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管并發癥、和慢性腎臟疾病中的常見病理生理現象。

研究揭示MSCs來源的外泌體 miR-1 25b 可靶向抑制 Myo1e 的表達，
抑制 VSMCs 增殖和遷移能力，從而抑制血管成形術后頸動脈內膜的增生，提示外泌體miR-1 25b是治療血管疾病和動脈損傷的潛在靶點。

總之，外泌體是有多種細胞分泌的富含生物活性物質的納米級囊泡，能夠參與細胞間的信息傳遞，調節細胞的基因表達。在血管疾病領域，發揮著巨大的作用，能夠參與血管再生與修復，與動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、主動脈夾層等疾病的發生和轉歸關系密切。外泌體具有相對固定的細胞靶向特性和更加明顯的生物學活性，使其在疾病的診斷與治療中具有巨大潛能。隨著 MSCs 源性外泌體研究的逐步深入，
其在治療心血管細胞損傷修復中的作用已得到眾多
研究者的認可。多項研究表明 MSCs 源性外泌體通過調控 EC、心肌細胞和 VSMCs 的功能，在腎損傷、
心臟損傷、腦損傷等中發揮類似于MSCs促組織修復及再生的作用。