《國際分子科學雜志》｜綜述間充質干細胞來源的外泌體治療癌癥：機遇和挑戰

據最新統計，在全球范圍內，每年患癌癥的死亡人數超過8020萬人，大部分患者死于惡性轉移。目前，極有必要采用新的治療方法來對抗轉移性癌癥。

外泌體是間充質干細胞發揮作用的重要介質，可調節腫瘤的發展。源自間充質干細胞(MSCs-Exo)的外泌體，可影響腫瘤的生長、轉移、免疫、血管生成和抗藥性，所以MSCs-Exo與腫瘤的確切關系仍存在爭議。因此，作為新型藥物輸送系統和獨立治療的 MSCs-exo 正在被廣泛探索。

細胞外囊泡的生物合成

在2019冠狀病毒疾病大流行之后，許多研究機構在臨床試驗中，驗證了間充質干細胞外泌體(MSCs-exo)的再生潛能。

最近發表在《International Journal of Molecular Sciences》國際分子科學雜志上的一篇綜述，很好的總結了目前關于間充質干細胞-外泌體在癌癥進展中的作用，討論了外泌體在藥物輸送系統中的應用。

腫瘤的微環境（TME）由許多不同的細胞組成，例如內皮細胞(EC) ，腫瘤相關的間充質干細胞(TA-MSCs) ，免疫細胞，骨髓來源的遏抑物細胞(MDSCs)和腫瘤相關的巨噬細胞(TAM) ，組成了高度復雜的微環境。這類環境支持腫瘤細胞的生長和發育。TME 的主要成分是外泌體，它調節駐留在TME中的細胞之間的相互作用。來自MSC的外泌體含有不同的miRNA，蛋白質和其他生物分子，可以重編程其他細胞，包括腫瘤細胞，內皮細胞，免疫細胞，巨噬細胞，MDSC和CAF。

以前的研究報道了關于MSCs-Exo效應的相互矛盾的結果; 其中一些研究表明這些外泌體促進腫瘤發展，但其他研究結果卻顯示它們具有抗腫瘤作用。這種差異的結果可能源于外泌體貨物的類型和/或MSC的來源。例如，來自骨髓的間充質干細胞-外泌細胞含有不同的 miRNA，可以增加骨肉瘤細胞和輻射誘發的肺癌細胞的增殖。然而，He等人的研究表明，來自人臍帶來源的間充質干細胞-外泌體可以將 miRNA-375遞送到食管鱗狀細胞癌，并減少腫瘤細胞進展。

MSCs-Exo 在腫瘤發展中的促進作用

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間充質干細胞作為癌癥的給藥系統

先前的研究表明，間充質干細胞-外泌體可以將治療劑遞送到腫瘤細胞，如胰腺導管惡性腺瘤(PDAC) ，CRC，肝細胞癌，輻射誘發的乳腺癌和膠質瘤。通常有兩種方法用于將治療劑裝載到MSCs-外泌體中。(i)直接法，將治療劑通過不同的填充物方法直接分選到分離的外泌體中; (ii)間接法，其中產生外泌體的細胞(例如 MSCs)被基因修飾以表達不同的生物分子(miRNA，蛋白質)或與治療劑共培養。

?間充質干細胞(mSCs-exo)的外泌體載藥系統。通常有兩種方法用于制造含有已知治療劑的外泌體: 直接法和間接法。

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構建 MSCs-Exo 靶向腫瘤細胞的實驗研究

化療藥物治療效果差的一個原因與非靶向作用有關。即使外泌體是有希望的藥物輸送載體，但它們的靶向作用還需要進一步發展。因此，最近的研究集中在提高外泌體對腫瘤細胞的靶向能力，從而提高抗腫瘤治療的效率。

在一項研究中，研究人員通過基因工程改造MSCs，使其過度分泌表達miRNA-34a的外泌體，這可以增加對替莫唑胺的敏感性，并通過抑制體外和活體內的 MYCN基因來抑制膠質母細胞瘤細胞的生長、遷移和侵襲。

miR-34a抑制GBM細胞的增殖、侵襲和遷移，同時增強化療敏感性。

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Vogus等人將透明質酸酶(HYAL)與含有吉西他濱和阿霉素的MSCs-Exo連接形成MSCs-Exo-HYAL。作者報道，MSCs-exo-HYAL靶向三陰性輻射誘發的乳腺癌細胞，并顯著減少了腫瘤生長；從人臍帶間充質干細胞中制備含有FA的工程化外泌體，并將其裝載伊拉斯汀。這些外泌體可以成功地靶向三陰性輻射誘發的乳腺癌細胞并抑制腫瘤增殖。

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外泌體對人工納米載體表現出許多有前途的特性。外泌體是由細胞產生的天然微囊泡，具有較低的免疫原性和較長半衰期、可逃避吞噬作用，更大的修飾潛力和更好的靶向能力。此外，外泌體可以跨越許多生物屏障并深入穿透組織。作為一種藥物輸送工具，MSCs-exo 具有共同的外泌體個性和獨特的優勢。值得一提的是，與其他細胞相比，間充質干細胞能產生更多的外泌體，其外泌體具有強大的腫瘤靶向能力和低免疫原性。

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越來越多的證據表明，MSCs-exo 可以通過不同的信號傳導途徑支持腫瘤增殖、轉移、血管生成、免疫反應和抗藥性。然而，相互矛盾的結果表明，MSCs-Exo 也可能通過幾種機制抑制腫瘤。因此，MSCs-Exo 在腫瘤進展中的確切作用仍然存在爭議，建議明確?MSCs 的來源、腫瘤類型和腫瘤進展階段。

盡管存在爭議，但不可否認的是，MSCs-Exo 作為治療藥物的載體具有潛力。