免疫細胞衍生的外泌體成為新冠康復治療的新希望

2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 自 2019 年 12 月席卷全球以來，已威脅到數十億人的生命和健康。

嚴重時會導致肺水腫、呼吸困難和肺衰竭。病毒的快速傳染性限制了人員流動，導致經濟停滯、基礎設施崩潰和嚴重的全球沖擊。

嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 的頻繁突變使 COVID-19 的治療和預防成為真正的挑戰。

幸運的是，源自免疫細胞的外泌體 (Exos) 有加速免疫細胞衰竭以及調節病毒傳播、復制和突變的趨勢（圖 1)。因此，Exos 對免疫功能的調節有望用于治療 COVID-19。

圖1，(A) 嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 通過刺突蛋白 (SP) 靶向宿主血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 受體。(B) 調節病毒轉錄和復制的過程。(C) 工程化 Exos 治療 COVID-19 的三種策略

目前，關于 Exos 和細胞外囊泡抗 COVID-19 的研究和綜述很多，但大多集中在特定來源的治療作用和可能性。

西安交通大學的科研團隊，最近發表在《臨床和轉化醫學》（在線發表后于 2022 年 11 月 4 日添加的更正）上的一篇綜述對當前的免疫病理學和免疫細胞衍生的 Exos 在 COVID-19 免疫治療中的應用提出了重要見解。

來自免疫細胞的 Exos 可以觸發新的抗 SARS-CoV-2 免疫反應，從而有效減少炎癥反應。

此外，Exos 抑制 T 輔助細胞 17 (Th17) 的增殖和活性，Th17 通過傳遞調節性 miRNA 在誘導呼吸衰竭中發揮重要作用。

這些特性引起了對 Exos 越來越多的關注，在 COVID-19 的免疫療法臨床治療中具有巨大的潛在療效；然而，潛在的機制仍有待闡明。

由于核糖體蛋白 (RPs) 具有阻斷 SARS-CoV-2 復制和刺激感染細胞免疫靶向的能力，因此有充分的理由相信 Exos 應該針對 RPs 以抑制病毒基因組的復制。

因此提出了一種加載 miRNA 的新策略，它與 SARS-CoV-2 基因組結合并抑制源自致耐受性樹突狀細胞 (tolExos) 的 Exos 的轉錄后表達。

或者，間充質干細胞 (MSC) 已成為保護肺泡上皮細胞的首選候選細胞，這些細胞受益于調節免疫反應和減少炎癥的能力。

MSCs 衍生的 Exos 通過誘導 RNA/DNA 甲基化抑制 HIV 復制，這表明表觀遺傳修飾的 Exos 可能有助于減少病毒復制，并且可能是治療 COVID-19 的理想干預措施。

此外，MSC 衍生的 tolExos 和載有成纖維細胞生長因子 7 的 tolExos 可減輕炎癥癥狀并促進肺修復。

源自 B 細胞和 T 細胞的 Exos 通過激活 T 細胞功能和刺激 B 細胞反應在艾滋病治療中發揮了重要作用。

使用微陣列分析立即證實了來自衰竭和未衰竭 CD8 + T 細胞的 Exos 基因表達的巨大差異，?這進一步支持了免疫細胞衍生的外泌體用于 COVID-19 治療的潛力。

這些差異主要體現在lncRNAs的表達上。因此，我們有理由相信，使用含有活性 lncRNA 的 Exos 可能是恢復 COVID-19 中功能性 T 細胞的有前途的策略。

與抗體療法和小分子相比，Exos 能夠在其起源組織中歸巢，通過介導多功能和簡單的分化和標記來控制細胞過程，使 Exos 在治療 COVID-19 方面具有眾多優勢。

雖然對于 Exos 驅動的免疫調節機制，尤其是 Exos、病毒體和宿主細胞之間相互作用所涉及的相應動態結構改變，目前還沒有明確的理論依據。

隨著超分辨率顯微鏡 (SRM) 的發展，Exos 與 SARS-CoV-2 之間相互作用的超出衍射極限的熒光圖像已經成為可能，與 Exos 相關的詳細結構可以受益于冷凍電子顯微鏡（cryo -EM）。分子動力學模擬可以克服SRM和cryo-EM之間的尺度差距，SRM、cryo-EM和MD模擬的結合將成為研究動態結構和Exos與目標相互作用的有效解決方案。