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細胞間通訊是腫瘤進展和轉移的一個關鍵特征，細胞外囊泡（EVs）由包括腫瘤細胞在內的所有細胞產生，是細胞與細胞通信的關鍵介質，通過包裝和轉移生物活性成分來影響腫瘤細胞和腫瘤微環境的生物學和功能。來自德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心Raghu Kalluri教授課題組的研究人員發表綜述，回顧了EV作為腫瘤生物標志物、在腫瘤進展和轉移中的功能貢獻以及腫瘤治療學的發展方面的最新進展。相關內容以“The role of extracellular vesicles in
cancer”為題于4月13日在線發表在國際頂級學術期刊Cell雜志上。

圖：細胞外囊泡的分類及貨物分子

腫瘤的發生和發展是通過癌前、惡性腫瘤細胞、腫瘤內的其他細胞以及局部組織和整個身體內的宿主細胞之間的通信來促進的。細胞間通訊可以促進微環境的改變，從而影響腫瘤的生長和腫瘤細胞的擴散。這種信號可以通過可溶性因子的分泌或細胞外囊泡（EV）的交換發生。EV分泌最初是在網織紅細胞中被描述的，并被認為是去除多余膜蛋白的機制。更廣泛的研究表明，EV含有生物活性物質，包括蛋白質、脂質、代謝物、RNA和DNA，這些物質可能被轉移到受體細胞以影響其功能，這為EV可能作為細胞間通信介質提供了證據。

在原發和轉移性腫瘤微環境中，EVs介導的雙向通訊已在多種細胞類型之間被發現。EV在腫瘤進展的關鍵過程中具有多效性作用，可能反映了其異質起源和成分。此外，EV在腫瘤中的積累、EV的生物相容性以及易于修飾EV貨物的能力已被用于開發新的EV治療方法，并針對腫瘤微環境的多個方面進行治療。

在這篇綜述中，作者總結了目前EV在腫瘤起始/進展和轉移中的功能、對治療的反應、作為生物標志物、以及在腫瘤治療學發展中的功能。作者認為，EV研究在近年來取得了重大進展，使人們能夠前所未有地深入了解EV生物學及其在腫瘤進展、治療反應和轉移中的功能。我們對EV功能的理解主要是在生理紊亂的情況下，即疾病狀態，但EV在正常生理和穩態組織功能中的作用仍然是不清楚的。此外，癌前細胞類型通常難以在體外擴增并維持其表型，因此無法分離和分析這類細胞來源的EV，用以評估EV對癌癥起始的貢獻。TME中的某些細胞也存在類似的挑戰，例如淋巴內皮細胞、神經元、免疫細胞亞群和CAFs。

在早期腫瘤患者和正常人的循環EV中富集的標記物已被鑒定了很多，然而這些EV的確切細胞來源尚不清楚。因此，能夠跟蹤體內不同細胞群釋放的EV的模型將有助于澄清這些問題。此外，在體外已經發現了幾種EV生物發生的介質，但這些功能在體內是否保守，是否僅限于EV的分泌尚不清楚。EV限制分泌介質的鑒定將使EV對腫瘤進展的貢獻解剖成為可能。

單個EV分析技術表明，單個EV在大小和標記物表達上表現出異質性，然而，大多數專注于了解EV在腫瘤中的作用的研究都是基于使用粗糙方法分離的EV，這些方法可能捕獲了異質性EV的混合物。基于體積測量的表面標記物和大小，EV對轉移性生長和生物分布有不同的影響，與CD9+ EV相比，CD63+ EV包含共同和非重疊的蛋白質裝載。因此，EV可能存在不同的功能亞型。近年來，EV技術迅速發展，包括單個EV的分析和分類，以及根據EV的尺寸和電荷分離EV的方法，這將使EV亞型的分析和評估其功能作用成為可能。此外，檢測單個EV中核酸的新技術的發展將進一步闡明EV的異質性。

到目前為止，基于EV的治療方法的臨床試驗沒有顯示出顯著的毒性，來自某些非惡性細胞類型的未修飾EV不產生額外的免疫反應，可以用作異體治療方法。修飾EV貨物以表達CD3抗體重新編程EV以激活T細胞，這表明EV可以進一步設計以產生具有明確免疫靶向或免疫調節特性的現成異體療法。表達SARS-CoV-2突刺蛋白受體結合結構域的EV可以有效地作為疫苗，這一策略可以進一步利用腫瘤抗原生產EV疫苗。這種策略可以用于個性化醫療，以針對患者特異性突變以及更廣泛發生的突變，如KRAS
G12D等。

圖：腫瘤轉移中的細胞外囊泡。腫瘤通過淋巴和血管將腫瘤細胞和TME的宿主細胞中的EV釋放到體循環中。EV與淋巴器官（包括胸腺和淋巴結）相互作用，影響T細胞激活、DC，并可能有助于免疫逃避。EV還通過改變血管通透性、影響免疫細胞募集、細胞外基質（ECM）重塑和成纖維細胞激活，影響肺、肝、腦、骨和其他可能的非轉移部位的轉移。EV通過傳遞RNA、細胞因子、趨化因子、生長因子或表面蛋白信號改變受體細胞來發揮其功能。

圖：EV作為腫瘤生物標志物。腫瘤細胞釋放的EV帶有代表一系列腫瘤細胞成分的特征貨物，包括核酸、蛋白質、脂質、代謝物等。EV存在于所有體液中，包括血液、尿液、腦脊液、唾液、汗液、眼淚、精液等，并可能因各種分離方法而富集。EV適用于多組分分析，反映腫瘤細胞副產物的集合，用于生物標志物研究。

圖：EV作為抗腫瘤治療劑。不同的細胞來源已用于大規模生產EV用于臨床試驗。EV的工程化包括：貨物的加入（例如ASO、siRNA、化療藥物等）、富集具有獨特表面蛋白呈現的外泌體（例如抗原、免疫修飾受體）。各種腫瘤模型和腫瘤類型的臨床前研究為正在進行的臨床試驗設計提供了依據。EV為腫瘤治療提供了一個新的治療平臺，從個性化醫療到免疫治療和靶向治療，都具有新穎的安全性和有效性。

參考文獻：The role of extracellular vesicles in
cancer. Cell. 2023 Apr 13;186(8):1610-1626.

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