中大 | 凋亡細(xì)胞外囊泡能夠滋養(yǎng)皮膚和促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)

中山大學(xué)光華口腔醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)院Lan Ma等在Bioact Mater. （2022 年 5 月 11 日在線發(fā)布）上發(fā)表一篇題為Apoptotic extracellular vesicles are metabolized regulators nurturing the skin and hair（凋亡細(xì)胞外囊泡是滋養(yǎng)皮膚和頭發(fā)的代謝調(diào)節(jié)劑）的文章。研究人員發(fā)現(xiàn)外源性 apoEV 通過(guò)激活皮膚和毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞中的 Wnt/β-catenin 通路促進(jìn)傷口愈合和毛發(fā)生長(zhǎng)。

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該研究指出，人體內(nèi)每天有超過(guò) 3000 億個(gè)細(xì)胞死亡，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)源性凋亡細(xì)胞外囊泡 (apoEVs)。此外，同種異體干細(xì)胞移植是目前臨床實(shí)踐中常用的治療方法，可產(chǎn)生外源性 apoEV。

眾所周知，吞噬細(xì)胞吞噬和消化 apoEV 以維持身體的穩(wěn)態(tài)。在這項(xiàng)研究中，作者表明一小部分外源性 apoEV 在外皮和毛囊中代謝。從機(jī)制上講，apoEVs 激活 Wnt/β-catenin 通路以促進(jìn)它們以波狀模式代謝。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)外源性 apoEV 通過(guò)激活皮膚和毛囊間充質(zhì)干細(xì)胞中的 Wnt/β-catenin 通路促進(jìn)傷口愈合和毛發(fā)生長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究揭示了以前未被認(rèn)識(shí)的 apoEV 代謝途徑，并為探索基于 apoEV 的皮膚和頭發(fā)疾病治療開(kāi)辟了一條新途徑。

研究人員指出，細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡形式，有助于消除生物體中多余和受損的細(xì)胞，而不會(huì)破壞組織和器官的完整性 。這是確保器官生長(zhǎng)發(fā)育以及維持成人器官穩(wěn)態(tài)的必要過(guò)程。

凋亡細(xì)胞經(jīng)歷一系列生物事件，包括起泡、細(xì)胞收縮、核碎裂、染色質(zhì)凝聚和染色體 DNA 碎裂，形成凋亡細(xì)胞外囊泡 (apoEVs)，其中包含包括 microRNA、mRNA、DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)在內(nèi)的細(xì)胞成分。

最終，在呈現(xiàn)促進(jìn)吞噬過(guò)程的“Find-Me”信號(hào)后，apoEVs 被不同的吞噬細(xì)胞清除，例如專業(yè)吞噬細(xì)胞、非專業(yè)吞噬細(xì)胞和專門(mén)的吞噬細(xì)胞。

此外，apoEV 在細(xì)胞間通訊、免疫調(diào)節(jié)、促凝血活性和維持組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。據(jù)信，成年人每天約有 50-700 億個(gè)細(xì)胞發(fā)生凋亡，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)源性 apoEV 。這些apoEVs的代謝途徑可能對(duì)多器官系統(tǒng)的生物活性和多種疾病的發(fā)展產(chǎn)生重大影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 已在臨床上用于治療多種疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、移植物抗宿主病 (GvHD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥，以及介導(dǎo)組織再生。間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以產(chǎn)生能夠調(diào)節(jié)內(nèi)源性 MSC 功能和維持骨穩(wěn)態(tài)的外源性 apoEVs 。然而，apoEVs 的詳細(xì)功能作用在很大程度上是未知的。在這項(xiàng)研究中，研究人員表明外源性 apoEV 在皮膚系統(tǒng)中代謝，并維持皮膚和頭發(fā)的穩(wěn)態(tài)。

ApoEVs 促進(jìn)皮膚傷口愈合

細(xì)胞凋亡通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖在傷口愈合過(guò)程中發(fā)揮重要作用。為了檢查 MSC 衍生的 apoEVs 是否可以促進(jìn)傷口愈合，對(duì)切除傷口的小鼠全身注射 apoEVs 或 MSCs。結(jié)果表明，apoEV 和 MSC 輸注均顯著改善了輸注后 10 至 14 天的傷口愈合。此外，與 apoEV 處理的小鼠相比，sEVs 注射顯示出相似的促進(jìn)傷口愈合的能力。

ApoEVs促進(jìn)頭發(fā)再生

為了確定 apoEVs 是否可以誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)，研究人員在剪掉背毛后檢查了 apoEV 治療對(duì) C57BL/6 小鼠的影響。毛發(fā)周期通過(guò)從 7 周大的 C57BL/6 小鼠身上脫毛來(lái)同步。然后，研究人員比較了 apoEVs (4 × 10E6) 和 MSCs (1 × 10E6) 在誘導(dǎo)毛發(fā)再生中的作用。米諾地爾 (1%) 和 PBS 分別用作陽(yáng)性和陰性對(duì)照。通常，C57BL/6 小鼠的剃光皮膚在休止期是粉紅色的，并且隨著生長(zhǎng)期開(kāi)始變暗 。研究人員發(fā)現(xiàn)在注射后 7 天用 apoEVs、MSCs 和米諾地爾治療后皮膚出現(xiàn)彌漫性變黑，但對(duì)照組沒(méi)有顯示出顯著變化。從注射后 7 到 14 天，與對(duì)照組相比，apoEV、MSC 和米諾地爾組顯示出顯著加速的毛發(fā)再生，通過(guò) H&E 染色評(píng)估。與對(duì)照組相比，apoEVs 治療增加了毛囊的數(shù)量（P

細(xì)胞凋亡是維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)更新的最重要的細(xì)胞死亡方式之一。人們認(rèn)為，吞噬細(xì)胞負(fù)責(zé)清除凋亡尸體以確保健康、無(wú)炎癥的環(huán)境，而凋亡缺乏會(huì)導(dǎo)致炎癥和各種病理。據(jù)估計(jì)，每個(gè)吞噬細(xì)胞大約每 30 分鐘攝取一個(gè)紅細(xì)胞。這個(gè)估計(jì)給出了每個(gè)吞噬細(xì)胞的功能負(fù)荷的一些觀點(diǎn)，即使只是考慮到這一種細(xì)胞類型。從這個(gè)角度來(lái)看，該研究探討了是否存在消除 apoEV 的替代途徑。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，外源性 apoEV 在表皮和毛囊中代謝以維持其體內(nèi)平衡。為了避免標(biāo)記外源 apoEV 的潛在脫靶效應(yīng)或本研究中使用的標(biāo)記染料的非特異性染色，研究人員使用了多種標(biāo)記方法，包括 PKH26/67、GFP、DIR 和 AIEgens 方法來(lái)追蹤 apoEV 的代謝路徑。apoEVs 的遷移受機(jī)械力的調(diào)節(jié)，以滋養(yǎng)皮膚和毛囊組織，表明凋亡代謝和組織特異性干細(xì)胞更新之間存在潛在的相互作用。