在之前的文章中，我們?yōu)榇蠹規(guī)磉^循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的相關(guān)進展。它們都屬于液體活檢的標志物之一。而在液體活檢的生物標志物領(lǐng)域，還有一種標志物的熱度近年來不斷上升，它就是外泌體，也是目前生物醫(yī)學行業(yè)最前沿的技術(shù)之一。今天我們來“盤一盤”外泌體。
什么是外泌體？
所有的細胞生物，不論是原核生物還是真核生物，都需要細胞通過自身和相互間的作用發(fā)揮生理功能，當細胞間需要相互影響的時候，一些活性的物質(zhì)（包括DNA、RNA、脂質(zhì)、代謝物以及細胞表面蛋白質(zhì)等）就會通過囊泡釋放到細胞外，這就是細胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）。根據(jù)細胞外囊泡釋放的位置和大小可以將其分為微泡（Ectosomes，Microvesicles，Microparticles）和今天所說的主角——外泌體（Exosomes）。
微泡：直徑50nm~1μm，主要是通過細胞質(zhì)膜向外出芽形成；
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外泌體：直徑40nm~160nm，平均直徑為100nm，外泌體主要起源于內(nèi)體。細胞支模的連續(xù)內(nèi)陷可以形成多泡體，并和其他細胞內(nèi)囊泡和細胞器相交，這就使得外泌體可以包含多種多樣的物質(zhì)，包括前面提到的各種活性物質(zhì)。
右上角展示的為出芽形成微泡的過程；左邊展示的則是細胞生成外泌體的過程；而根據(jù)外泌體的尺寸可以進一步對外泌體進行分類.細胞外囊泡的同一性和異質(zhì)性。圖片來源：The biology , function , and biomedical applications of exosomes 因此簡單來說，外泌體屬于細胞外囊泡的一種，由于形成機制，使得外泌體可以有很多生物體活性物質(zhì)類似的結(jié)構(gòu)和功能，這賦予了外泌體強大的生物醫(yī)藥功能。 外泌體有什么用？ 作為生物自體調(diào)節(jié)的一部分，外泌體承擔著很多重要的作用，在此前的研究中發(fā)現(xiàn)癌細胞可以借助外泌體實現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，這也使得外泌體的作用更加撲朔迷離。目前我們?nèi)匀粵]有弄清楚外泌體的全部作用，但是根據(jù)以往的研究證實，外泌體可能主要有以下兩個作用： 細胞間的通訊進行細胞調(diào)節(jié) 盡管人體內(nèi)組織的細胞會密切接觸在一起，可以彼此交流信息，但是很多細胞并不直接接觸，需要額外的手段來進行彼此之間的通訊，而這時候外泌體可以發(fā)揮出重要的通訊作用，從而進行細胞調(diào)節(jié)。 內(nèi)化外泌體和內(nèi)源性外泌體的細胞旅程（紅色的為通過內(nèi)吞進入到細胞內(nèi)的外泌體，藍色則為內(nèi)吞后生成的外泌體）.圖片來源：The biology , function , and biomedical applications of exosomes
排出細胞內(nèi)多余成分維持細胞穩(wěn)態(tài) 細胞作為人類最小的生物活性單元，自身也和人類一樣需要吃喝拉撒，當然細胞吃的是血液中供給的各種養(yǎng)分，但是它們也需要將細胞內(nèi)的一些不合適的成分排出細胞外，從而保持細胞環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。 外泌體的生物生成過程，因為其生成過程的原因，其可以包含很多生物成分，比如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、代謝物、DNA、RNA等物質(zhì)，發(fā)揮各種生物學用途。外泌體的生物學生成過程和鑒定.圖片來源：The biology , function , and biomedical applications of exosomes 正因為外泌體可以實現(xiàn)的多種功能，外泌體在多種人類進程中都發(fā)揮著重要的作用，包括人類的繁衍和發(fā)育、免疫應(yīng)答等，而外泌體的這種精細的調(diào)控能力，也使其在各種疾病的發(fā)展過程中展現(xiàn)出了不同的潛力。 外泌體在各種疾病中的作用 接下來，我們將為大家?guī)砀鞣N疾病（包括代謝和心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病以及癌癥）外泌體的作用。 外泌體在人體中扮演著重要的多功能細胞間轉(zhuǎn)運系統(tǒng).圖片來源：The biology , function , and biomedical applications of exosomes 心血管與代謝疾病 在非傳染性疾病中，心血管內(nèi)疾病是導(dǎo)致人類死亡人數(shù)最多的疾病，尤其是伴隨著人口老齡化，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率不斷上升。目前已經(jīng)有多項研究證實外泌體可能在心血管健康以及代謝疾病中發(fā)揮著重要的作用。 外泌體可以通過胰腺β細胞、脂肪組織、骨骼肌以及小鼠和人類肝臟之間的外泌體miRNA交換來轉(zhuǎn)移代謝物并促進細胞間通訊。 在瘦素基因敲除的自發(fā)性肥胖小鼠模型中，由外泌體介導(dǎo)的脂肪細胞和巨噬細胞之間的信號傳導(dǎo)（RBP4，視黃醇結(jié)合蛋白4）在刺激巨噬細胞和胰島素抵抗中發(fā)揮了作用； 在喂食高脂肪飲食的肥胖小鼠表現(xiàn)出明顯的循環(huán)外泌體 miRNA，可能通過下調(diào)對應(yīng)的基因（Ppara, 過氧化物酶體增殖物激活受體α）表達在白色脂肪中的表達從而誘導(dǎo)瘦小鼠的胰島素抵抗； 來自小鼠和人類的細胞培養(yǎng)上清液中的外泌體和多種大型疾病有關(guān)，包括動脈粥樣硬化、糖尿病相關(guān)心血管疾病（CVD）和與心力衰竭等；并且在小鼠模型中已經(jīng)證實通過外泌體可以預(yù)防動脈粥樣硬化。 目前，通過干細胞分泌的外泌體已經(jīng)被證實具有保護小鼠和小鼠心血管的作用，這將是外泌體的一個重要研究方向。 神經(jīng)退行性疾病 提到神經(jīng)退行性疾病人們可能第一個想到的就是阿爾茲海默癥。研究發(fā)現(xiàn)和阿爾茲海默癥相關(guān)的淀粉樣蛋白均存在于外泌體中，包括腦脊液中的外泌體以及小膠質(zhì)細胞分泌的外泌體。另外在帕金森癥（PD）以及肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等疾病中也觀察到了外泌體的類似作用。 目前還需要進一步的研究確認外泌體在神經(jīng)退行性疾病中的作用。 圖片來源：創(chuàng)客貼，已獲得商用授權(quán) 癌癥 如今癌癥已經(jīng)成為人類預(yù)期壽命增長的攔路虎之一，關(guān)鍵的是，近些年來癌癥的發(fā)病呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，這將對人類的健康造成巨大的威脅。而在癌癥的發(fā)展過程中，外泌體也有著多種作用。 ＋ 誘導(dǎo)或促進腫瘤形成 來自胰腺癌細胞的外泌體可以通過刺激細胞上的特定受體誘導(dǎo)細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞；來自乳腺癌和前列腺癌的外泌體被證實可以誘導(dǎo)腫瘤形成——外泌體中的miRNA包括miR-125b、miR-130、miR-155 以及前列腺癌細胞外泌體中的HRas和Kras mRNA，會參與腫瘤的重編程并促進腫瘤形成。另外外泌體也會增加腫瘤的可塑性。 ＋ 參與腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié) 腫瘤微環(huán)境的改變是導(dǎo)致人體的免疫細胞無法殺死癌細胞的罪魁禍首之一，研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞分泌的外泌體可以在癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）和免疫細胞之間進行動態(tài)調(diào)節(jié)，從而促進腫瘤生長。比如乳腺癌外泌體衍生的miR-122 抑制丙酮酸激酶可以促進轉(zhuǎn)移。 ＋ 增加癌癥遠處轉(zhuǎn)移能力 在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)癌細胞分泌的外泌體可以在轉(zhuǎn)移部位引發(fā)實質(zhì)信號反應(yīng)，從而重塑遠端的微環(huán)境，使其變成更適合腫瘤生長的環(huán)境，從而促進了腫瘤的轉(zhuǎn)移。比如黑色素瘤和胰腺癌的研究中就發(fā)現(xiàn)外泌體可以招募一些免疫抑制細胞到轉(zhuǎn)移部位，從而抑制自身免疫反應(yīng)，促進癌癥轉(zhuǎn)移。除此之外基質(zhì)和癌細胞之間的外泌體交換也可以調(diào)節(jié)癌癥進展和轉(zhuǎn)移。 ＋ 促進血管生成和基質(zhì)重塑 在癌癥生長和轉(zhuǎn)移的過程中，一個重要的步驟就是誘導(dǎo)血管生成從而為自身帶來足夠的養(yǎng)分。來自乳腺癌外泌體的研究發(fā)現(xiàn)其可以損害血管完整性并增強血管的通透性從而促進轉(zhuǎn)移；膠質(zhì)母瘤細胞的研究發(fā)現(xiàn)外泌體可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞起到促血管生成程序并促進膠質(zhì)母瘤細胞增殖。 ＋ 增加癌細胞對治療的抗性 癌細胞分泌的外泌體可以促進自身對化療藥物和抗體藥物的耐藥性。在淋巴瘤研究中發(fā)現(xiàn)外泌體可以誘導(dǎo)抗體藥物和其結(jié)合從而使其無法攻擊癌細胞；乳腺癌細胞分泌的外泌體可以限制抗體藥物的活性。這些都表明外泌體可以通過自身的作用降低癌癥治療方法的有效性。 基于外泌體在各種疾病研究中的進展，其在各種疾病診斷和治療中的作用也越來越多。由于外泌體可以直接通過血液、腦脊液獲取，因此其在疾病診斷方面有著巨大的潛力，也使其成為液體活檢的重要標志物之一。 液體活檢：外泌體的疾病診斷 由于外泌體存在于生物體的體液中，所有的細胞都會分泌出外泌體，因此通過微創(chuàng)獲取體液中的外泌體對疾病進行活檢從而進行診斷成為一個十分有吸引力的方法。目前外泌體主要用于心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及癌癥的診斷，對應(yīng)了前面外泌體在疾病進程中的作用。根據(jù)體液中含有的特定的miRNA可以幫助檢測不同的癌癥。目前發(fā)現(xiàn)的幾個和癌癥發(fā)病有關(guān)比較有特征性的外泌體miRNA如下： 循環(huán)外泌體miR-21升高——膠質(zhì)母細胞瘤和胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌和食道癌有關(guān)； 尿源性外泌體miR-21升高——膀胱癌和前列腺癌有關(guān)； miR-155、miR-17-92和miR-1246升高——腦癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、口腔鱗狀細胞癌、淋巴瘤和白血病有關(guān)； miR-146a和miR-34a升高——肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)。 除了診斷之外，研究還發(fā)現(xiàn)，外泌體中含有的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等可以反映出致病性外泌體的多種特征，可以對患者在接受治療后的預(yù)后進行判斷。 外泌體作為疾病診斷和監(jiān)測具有液體活檢的普遍優(yōu)勢，包括微創(chuàng)、可動態(tài)監(jiān)測實時反映患者的情況等。目前研究正在不斷推進外泌體的分類檢測以更準確地對各種疾病進行評估。 藥物載體：外泌體的“運輸”功能 作為細胞天然的分泌物，外泌體可以比其他載體更好地將藥物等傳遞到細胞中。一方面，外泌體“天然”，不會引起比較大的反應(yīng)，耐受性良好；另一方面其本身可以和細胞膜結(jié)合，從而遞送藥物的效率更高。小鼠實驗證實，間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體及時反復(fù)進行注射不會有毒性反應(yīng)，同時可以發(fā)揮良好的治療效果。 通過樹突狀細胞、成纖維細胞以及間充質(zhì)干細胞分泌的治療性外泌體可以對靶細胞產(chǎn)生特定的治療影響.圖片來源：The biology , function , and biomedical applications of exosomes 首先，外泌體可以促進和誘導(dǎo)特殊細胞產(chǎn)生的對應(yīng)的反應(yīng)。比如通過載有紫杉醇的巨噬細胞分泌出的外泌體可以在小鼠中誘導(dǎo)分布產(chǎn)生腫瘤免疫反應(yīng)；而裝載在未成熟樹突狀細胞上的特定信號誘導(dǎo)產(chǎn)生的外泌體可以和其他藥物聯(lián)合從而誘導(dǎo)乳腺癌小鼠產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。 其次，外泌體可以和目前同樣火熱的mRNA技術(shù)相結(jié)合。外泌體中的mRNA可以避免血液中的核糖核酸酶的降解，也可以更好地保留并在身體的各個部位發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及胰腺癌中由外泌體作為載體的mRNA治療可以發(fā)揮出良好的治療效果。 接著，外泌體可以用于阿爾茲海默癥、帕金森等神經(jīng)退行性疾病的治療。由于血腦屏障的存在，很多藥物無法進入到大腦中發(fā)揮作用，但是外泌體卻可以進入大腦中，進而發(fā)揮作用。在豬模型中，間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體可對創(chuàng)傷性腦損傷進行修復(fù)；在小鼠模型中，經(jīng)狂犬病病毒糖蛋白修飾的樹突狀細胞衍生的外泌體可以和其他藥物聯(lián)合治療阿爾茲海默癥；載有多巴胺的外泌體在靜脈注射后進入大腦也可以有效地改善帕金森癥癥狀。 最后則是外泌體在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用。腫瘤免疫微環(huán)境中的抑制成分會降低免疫細胞的作用，一項臨床試驗證實通過誘導(dǎo)樹突狀細胞產(chǎn)生一種特定的外泌體，可以促進自然殺傷細胞的活性，在晚期非小細胞肺患者中可以誘導(dǎo)產(chǎn)生積極的抗腫瘤作用，接受治療的22名患者中有7名患者的疾病穩(wěn)定時間超過4個月。這些早期的臨床數(shù)據(jù)為開發(fā)外泌體的癌癥治療劑提供了方向。 我們對外泌體的研究仍舊處于剛剛起步的階段，關(guān)于外泌體仍舊有很多謎團等待解開，但這并不妨礙我們通過已有的發(fā)現(xiàn)將其應(yīng)用到疾病診斷和治療中。期待隨著研究的進展，外泌體給我們帶來更多的治療驚喜。 作者：CellPlus 審校：Coco 封面來源：創(chuàng)客貼
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