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細胞衰老是細胞周期穩定暫停的生理性狀態，對細胞的生存與死亡進行著嚴格地程序性調控。衰老細胞具有雙刃劍作用：生理狀態下它們促進組織修復，器官再生，維持著內環境穩定；但卻在一些衰老相關疾病中具有相反作用，介導了疾病的進展。在眾多細胞衰老的標志中，衰老相關分泌模式（SASP）通過旁分泌和內分泌等方式傳遞著衰老信號和模式，而外泌體囊泡也是其中一種重要的形式。近日，來自上海交通大學醫學院附屬新華醫院汪希鵬課題組的研究人員在Journal of extracellular vesicles雜志上發表綜述，討論了關于外泌體在衰老微環境及衰老相關疾病中的作用機制，并總結了衰老微環境的特點及外泌體作為治療手段在衰老領域的應用及方向。

在細胞衰老過程中有兩個重要的事件：基因的改變（主要是DNA損傷反應DDR、衰老相關異染色質和表觀改變）以及線粒體轉變（包括線粒體質量控制失衡和線粒體功能失調）。溶酶體損傷和mTOR信號介導的線粒體損傷可以導致ROS的累積，降低NAD+/NADH比例，增加細胞質中代謝物和DAMPs的累積，介導mtDNA突變和內質網應激。ROS又可以加速DNA損傷，導致細胞周期暫停從而出現細胞衰老。除ROS外，其他內源性和外源性的因素也可以介導DDR和細胞周期暫停的發生。對于SASP而言，mTOR, p38 MAPK, cGAS/STING, DDR/PIKK超家族，表觀遺傳和DAMP等多條通路均可誘導大量細胞因子，包括外泌體釋放，這些物質在衰老微環境中具有放大作用，可以向周圍細胞或組織傳遞衰老信號和模式。除放大作用外，衰老微環境還具有不穩定性，。機體隨時面臨各種危險因素，來自外界或自身，亦或是遺傳性的因素，這些因素可以是突然出現強而有力的，也可以是積累性的。衰老微環境受到干擾之后，會導致微環境失衡，干細胞群耗竭，功能代謝群失能，副產物堆積，造成腫瘤等衰老相關疾病。另外，在以上特點下，衰老微環境極易轉化為病理性微環境，這樣的轉化甚至存在著特定的可調控節點。

作為衰老模式傳遞相關的外泌體，由于年齡增長而累積的DNA和線粒體損傷，脂質過氧化等過程使得其含量增高，并通過胞膜或是內體系統產生。這些外泌體具有典型的EVs 標志同時也含有其他特異性蛋白，核酸和脂質等物質（文章中已列出）。靶細胞經受體介導，內吞等多種形成將這些外泌體內化后，從而出現端粒耗竭、表觀遺傳改變、基因組不穩定、免疫炎癥反應激活、線粒體損傷、ROS累積、蛋白網絡失調和干細胞耗竭等衰老相關改變，實現了由外泌體介導的衰老模式傳遞。

然而，根據來源細胞的不同，外泌體可以通過特洛伊木馬的方式對靶細胞編程，從而發揮著致病或是治療的效果。來自各種干細胞、年輕或百齡人血漿或是工程化的外泌體，可以通過抗炎癥，預防衰老，回復穩態等方式實現抗衰老的目標。作為較低致瘤性和免疫原性的無細胞療法，外泌體或將成為抗衰老領域的新星。

參考文獻：Yin Yujia., Chen Huihui., Wang Yizhi., Zhang Ludi., Wang Xipeng.Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment and age-relateddiseases. J Extracell Vesicles.2021 .10(12), e12154

在這篇綜述中，研究人員首先對細胞衰老、SASP及衰老微環境進行了簡單的介紹，然后針對衰老相關外泌體的特點和其作用機制展開了詳細的討論，對外泌體在衰老相關疾病中的作用進行了歸納總結。最后，研究人員介紹了目前流行的抗衰老療法（senolytics和senomorphics）以及外泌體作為新興治療手段在反老化及再生領域中的研究，并對衰老領域和衰老相關外泌體的未來研究方向進行了闡述。

總之，衰老相關的外泌體研究仍需不斷完善，其產生機制和致病作用需得到更多的關注。而抗衰老的外泌體研究正處于起步階段，需進一步研究以增加其治療效果和加速其臨床轉化。?

參考文獻：Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment andage-related diseases. J Extracell Vesicles. 2021 Oct;10(12):e12154.